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Apatinib是VEGFR抑制剂

    Apatinib (YN968D1) 是一种口服生物可利用的酪氨酸激酶抑制剂,选择性靶向VEGFR-2,IC50 为 1 nM。Apatinib (YN968D1) 有效抑制 Ret,c-Kit 和 c-Src 活性,IC50 分别为 13,429 和 530 nM。Apatinib (YN968D1) 也抑制 VEGFR-2、c-kit 和 PDGFRβ 的细胞磷酸化。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    阿帕(YN968D1)HUVEC的轻度抑制增殖刺激了20个%FBS(IC 50 = 23.4μM),而阿帕显著抑制增殖刺激由20ng / mL的VEGF(IC 50 = 0.17微米)。在相同条件下,舒尼替尼的IC 50值较低(分别为7.4μM和0.034μM)。1μMApatinib可显着抑制FBS诱导的HUVEC迁移,但不影响HUVEC的增殖,表明Apatinib对FBS诱导的迁移的抑制作用不是由于抑制增殖。在1μM的浓度下,舒尼替尼也可抑制HUVEC的迁移
 
    体内
 
    在免疫缺陷小鼠的六种人类肿瘤异种移植物中评估了Apatinib(YN968D1)的抗肿瘤潜力。在所有检查的肿瘤模型中,每天一次口服阿帕替尼产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。在每天测试的五种肿瘤异种移植物中,有三份以每天50 mg / kg的阿帕替尼获得统计学上显着的生长抑制。每个肿瘤异种移植模型均以100 kg /天的剂量被Apatinib显着抑制生长。在以200千克/天的剂量阿帕替尼治疗后,在小鼠中观察到相似的肿瘤生长抑制(T / C%,8%至18%)。显示了三种异种移植物的完全生长抑制曲线。与对照动物相比,在任何剂量水平上均未观察到阿帕替尼治疗对体重的影响,这表明阿帕替尼具有良好的耐受性
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    使用以下人类肿瘤细胞系:Ls174t,HCT 116,SGC-7901,HT-29,A549,NCI-H460,Mo7e,A431,BT474和NIH-3T3。将细胞在补充有10%FBS的RPMI-1640或DMEM中于37°C和5%的二氧化碳中培养。通过用I型胶原酶消化从正常脐带节段中分离出初级HUVEC,并将其合并并在添加有20%FBS和内皮细胞生长因子的199培养基(M199)中培养。实验中使用的是指数生长期的细胞。将HUVEC接种到96孔板中。孵育24小时后,将细胞与20 ng / mL VEGF或20%FBS一起暴露于测试剂(作为对照的媒介)中再暴露72小时。用10%三氯乙酸固定后,将细胞用0.4%磺基若丹明B在37°C染色30分钟,然后用1%乙酸洗涤
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    小鼠
 
    针对在BALB / cA裸鼠中皮下生长的各种人类肿瘤,测试了Apatinib(YN968D1)对肿瘤生长的影响。肿瘤生长是通过将细胞皮下接种到小鼠体内来引发的。允许肿瘤建立并生长到100-300 mm 3,此时将小鼠随机分为实验组。阿帕替尼每天口服一次,在指定期间内进行管饲。在联合治疗实验中,小鼠通过口服管饲法单独给予阿帕替尼;静脉注射单独使用5-FU,奥沙利铂,多西他赛和阿霉素;或阿帕替尼与指定剂量和时间表的每种细胞毒性药物合用。每隔两天或每三天监测一次肿瘤体积和体重,并以六只(治疗)或十二只(媒介物对照)动物的组为标准。通过根据公式(a×b 2)测量最大直径(a)及其垂直方向(b)来确定肿瘤体积)/ 2。抑制的评价指标为相对肿瘤生长率,根据以下公式计算:T / C(%)=治疗组肿瘤体积平均增加值/对照组肿瘤体积平均增加值×100%。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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