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Temozolomide

    Temozolomide (NSC 362856; CCRG 81045) 是可口服的用于治疗某些脑癌的DNA烷基化剂。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    替莫唑胺(TZM)是一种跨血脑屏障的甲基化剂,适用于恶性神经胶质瘤和转移性黑色素瘤。替莫唑胺对肿瘤细胞有效,其特征在于O 6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶(OGAT)含量低和功能错配修复系统(MR)。测定不同细胞系中替莫唑胺(TZM)的IC 50得出的值介于14.1至234.6μM之间,分为两个明显区分的组:具有低IC 50值(<50μM)的细胞系,其中包括A172(14.1±1.1) μM)和LN229细胞(14.5±1.1μM),以及具有高IC 50值(> 100μM)的细胞,其中包括SF268(147.2±2.1μM)和SK-N-SH细胞(234.6±2.3μM)
 
    体内
 
    替莫唑胺(TZM)作为单一药物,相对于对照而言,不会显着增加人体生存时间(MST)。值得注意的是,在即将施用100或200 mg / kg替莫唑胺之前,颅内注射NU1025相对于对照组或仅接受替莫唑胺治疗的组,显着增加了寿命。对替莫唑胺进行分馏时,按此时间表获得的寿命增加(ILS)高于NU1025与单次注射替莫唑胺组合时观察到的寿命(生存曲线的统计比较:NU1025颅内+替莫唑胺100 mg / kg×2 vs NU1025 +替莫唑胺200 mg / kg; P = 0.023)
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    DBA / 2(H-2 d / H-2 d)来源的鼠淋巴瘤细胞系L5178Y 在含有10%胎牛血清和抗生素的RPMI-1640中培养。通过用废除PARP活性的浓度(25μM)的8-羟基-2-甲基喹唑啉-4 [ 3 H] -1(NU1025)处理细胞(10 5细胞/ mL),可以获得PARP的抑制作用。然后将细胞暴露于替莫唑胺(7.5-125μM)中,培养3天。通过一式四份计数活细胞来评估细胞生长,并通过流式细胞术分析DNA含量评估凋亡。长期存活率通过菌落形成测定法分析。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    动物管理局
 
    小鼠
 
    将 雄性B6D2F1(C57BL / 6×DBA / 2)小鼠用氯胺酮(100 mg / kg)和甲苯噻嗪(5 mg / kg)在0.9%NaCl溶液(腹腔内10 mL / kg)中麻醉。L5178Y细胞(10 4然后使用0.1 mL玻璃微注射器和27号一次性针头通过额骨的中央中部区域向颅骨内注入0.03 mL RPMI-1640中的RPMI-1640)。为了评估肿瘤细胞的生长,将大脑固定在10%磷酸盐缓冲的甲醛中,沿轴向切开组织切片(5μm),用苏木精-伊红染色,并通过光学显微镜进行分析。将替莫唑胺溶解于DMSO(40 mg / mL)中,用盐水(5 mg / mL)稀释,并在肿瘤注射后第2天以100 mg / kg或200 mg / kg的剂量腹膜内给药,通常用于体内临床前研究。由于替莫唑胺和PARP抑制剂诱导的细胞毒性可以通过分阶段的治疗方法得到改善,
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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