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GSK2126458是有效的PI3K抑制剂

    Omipalisib (GSK2126458) 是一种高选择性,有效的 PI3K 抑制剂,抑制 p110α/β/δ/γ,mTORC1/2 的活性,Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    Omipalisib(GSK2126458)有效抑制人癌症中发现的p110α(E542K,E545K和H1047R)的常见活化突变体的活性,K i分别  为8 pM,8 pM和9 pM。Omipalisib导致pAkt-S473水平显着降低,在T47D和BT474细胞中具有显着效力,IC 50分别为0.41 nM和0.18 nM。此外,Omipalisib(GSK2126458)导致G1细胞周期停滞并对大量细胞系产生抑制作用,包括T47D和BT474乳腺癌细胞系,IC 50分别为3 nM和2.4 nM。Omipalisib或GSK1120212与Omipalisib的组合可增强细胞生长抑制,并降低来自A375 BRAF(V600E)和YUSIT1 BRAF(V600K)黑色素瘤细胞系的耐药性克隆中的S6核糖体蛋白磷酸化。Omipalisib(GSK2126458)可增强DDR1-IN-1在结直肠癌细胞系中的抗增殖活性。
 
    体内
 
    在BT474人肿瘤异种移植模型中,Omipalisib(GSK2126458)处理导致pAkt-S473水平的剂量依赖性降低,并且在300μg/ kg的低剂量下表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制。此外,Omipalisib(GSK2126458)在四种临床前物种(小鼠,大鼠,狗和猴子)中显示出低血液清除率和良好的口服生物利用度
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    将BT474,HCC1954和T-47D(人乳房)在含有10%胎牛血清的RPMI-1640中于37℃在5%CO 2培养箱中培养。在测定设定密度之前,将细胞分成T75培养瓶2至3天,在收获时产生约70-80%的汇合用于测定。使用0.25%胰蛋白酶-EDTA收获细胞。使用台盼蓝排除染色对细胞悬浮液进行细胞计数。然后将细胞以每孔1,000个细胞接种于384孔黑色平底聚苯乙烯中,每孔48μL培养基中。所有板均置于5%CO 2下第二天加入37℃过夜和Omipalisib(GSK2126458)。将一个平板用CellTiter-Glo处理第0天(t = 0)测量并如下所述读取。Omipalisib(GSK2126458)在透明底部聚丙烯384孔板中制备,连续两倍稀释。将4μL这些稀释液加入到105μL培养基中,混合溶液后,将2μL这些稀释液加入细胞板的每个孔中。所有孔中DMSO的最终浓度为0.15%。将细胞在37℃,5%CO 2下孵育持续72小时。用Omipalisib孵育72小时后,开发并读取每个平板。使用等于孔中细胞培养物体积的体积将CellTiter-Glo试剂添加至测定板。将板振荡约2分钟并在室温下孵育约30分钟,并在Analyst GT读数器上读取化学发光信号。结果表示为t = 0的百分比,并相对于Omipalisib(GSK2126458)浓度作图。通过使用XLfit软件拟合4或6参数曲线拟合的剂量响应并确定抑制50%细胞生长的浓度(gIC 50),确定Omipalisib(GSK2126458)的细胞生长抑制。)Y min为t = 0,Y max为DMSO对照。从所有样品中减去没有细胞的孔的值用于背景校正。
 
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