活性氧 (ROS)你了解多少
2021-04-04 
MCE小分子
“氧气是一种慢性毒药”的说法曾经盛行一时，“抗氧化能抗衰老”的观点也是经久不衰，其实这些说法都与自由基、活性氧有关，近年来，关于活性氧的研究又有了许多新进展，对我们来说，活性氧到底是好是坏呢？小编与您聊一聊~
前段时间，一篇刊登在国际杂志 Cell Metabolism 上的研究报告表明，从表型正常的细胞转化为癌变细胞或许涉及抗氧化剂防御 （Antioxidant defense） 和核苷酸合成 （Nucleotide synthesis） 两个部分，而突破这些限制可能是致癌转化的关键。文中通过补充抗氧化剂 Acetylcysteine （活性氧 ROS 清除剂） 和核苷，成功的将永生化小鼠 （Immortalized murine） 和人类细胞转化为致瘤状态。这与长期以来人们认为的 ROS 能够促进肿瘤发生，从而开发基于 ROS 的抗氧化剂来治疗癌症的观念不同。因此，运用抗氧化剂治疗疾病，并非想象的那么简单。
图 1. 增强抗氧化能力和补充核苷酸前体实现致癌转化
ROS的双重功能
凡事要讲究“度”，物极必反。ROS 是好是坏，同样需要看“度”。
氧化应激被定义为氧化剂 （活性氧/ROS 和活性氮/RNS） 与抗氧化剂之间的不平衡。在氧化应激条件下，过量的 ROS 会破坏细胞蛋白、脂质和 DNA，导致细胞致命损伤，进而涉及多种病理，例如衰老、癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等。
但大量研究表明，ROS 信号在正常生理和产生适当的氧化还原生物反应中也很重要。例如，在骨骼肌中，ROS 是正常收缩所必需的，以调节肌肉对运动的适应性。ROS 还有助于免疫应答的激活和调节，并介导白细胞与内皮细胞的粘附。因此，ROS 的生理作用主要是基于其调节多种信号通路的能力，包括 NF-κB、MAPK、p53、Keap1-Nrf2 （相关往期：蛋白请就位，Nrf2 的“戏精”之路） 和 PI3K/AKT 等。
图 2. 氧化应激反应激活了主要信号通路
ROS 与疾病
■ ROS 与癌症
对于癌症的发生与发展过程，ROS 是一把双刃剑。
一方面，与慢性疾病如癌症相关的一些不利因素 （压力、烟草、环境污染物、辐射、病毒感染、饮食和细菌感染） 都能通过产生 ROS 与细胞相互作用，激活各种转录因子，如 NF-κB、AP-1、HIF-1α 以及 STAT，导致控制炎症、细胞转化、肿瘤细胞存活、肿瘤细胞增殖和侵袭、血管生成和转移的蛋白表达。
ROS 还被证明能使 PI3K/Akt 磷酸酶 （PTEN 和 PTP1B） 失活，从而促进 PI3K/Akt 信号传导。而 PI3K/Akt 信号通路除了诱导增殖、肿瘤细胞存活外，还与化疗抵抗和防止细胞死亡有关。此外，ROS 还能通过介导表观遗传学改变而诱导肿瘤的发生，如抑癌基因的甲基化和失活是氧化应激诱导肿瘤发生过程中最常见的表观遗传学改变。
图 3. 与癌症相关的 ROS 分子靶标
另一方面，过量的 ROS 会激活不同的细胞死亡途径，如凋亡、坏死和自噬，从而限制癌症的进展。如 Elesclomol 可使细胞内 ROS 升高，选择性地导致黑色素瘤细胞凋亡。ROS 生成剂过氧化氢 （H2O2） 和二甲氧基雌二醇 （2-Methoxyestradiol） 可诱导转化细胞株 HEK293、癌细胞株 U87、HeLa 自噬。另外，在饮食中添加抗氧化剂乙酰半胱氨酸 （Acetylcysteine） 和维生素 E 可以显著促进肿瘤的进展，并降低 B-RAF 和 K-RAS 诱导的肺癌小鼠的存活率，这也表明 ROS 阻止了这些动物模型的肿瘤生长。
因此，还需基于 ROS 在癌症发展中的双重作用，以促氧化剂和抗氧化剂为基础开发药物，用于癌症的预防和治疗。
■ ROS 与年龄相关疾病
1956 年，Denham Harman 提出衰老 （相关往期：衰老“走过”的信号途径，哪条最具有抗衰潜力？） 的自由基学说，该学说认为在代谢过程中不可避免地产生自由基 （如 ROS），ROS 过多会导致 DNA、蛋白质和脂质的氧化损伤，这些氧化损伤的积累是引起衰老的原因。但随后的实验和临床证据表明，高剂量的抗氧化剂对衰老或与年龄相关的疾病没有影响，例如通过基因敲除导致抗氧化酶 MnSOD 和 Gpx-1 缺失的小鼠，其寿命并未缩短。因此，衰老的自由基理论面临着挑战。尽管如此，氧化应激还是被认为是衰老、心血管疾病和包括阿尔兹海默症在内的多种神经退行性疾病进展的重要因素。
图 4. 氧化应激和衰老和年龄相关疾病
■ ROS 与心血管疾病
心肌细胞有大量的线粒体，它们更容易受到氧化损伤。另外，氧化应激还可导致 eNOS 失调和血管内皮功能障碍，这与其他涉及诱导线粒体功能障碍和诱导大分子损伤的 ROS 一起，参与了心血管疾病的发病和进展，如动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭和外周动脉疾病。研究表明，在啮齿类动物中，NADPH 氧化酶基因 （Nox1 和 Nox2） 缺失或 p47phox 缺失导致 ROS 生成显著降低，动脉粥样硬化风险降低。
■ ROS 与神经退行性疾病
衰老被认为是神经退行性疾病的主要风险因素，衰老过程中累积的氧化损伤是神经系统恶化的主要原因。线粒体功能丧失，金属稳态改变，不活跃的氧化防御机制等会直接影响神经元的突触活动和神经传递，从而导致认知功能障碍。此外，受 ROS 影响的靶标包括细胞核和线粒体 DNA、脂质、蛋白质、钙稳态、线粒体动力学和功能、细胞结构、受体运输和内吞作用以及能量稳态。细胞代谢异常会影响淀粉样 β （Aβ） 和过度磷酸化 Tau 蛋白的产生和积累，这两种蛋白反过来又加重线粒体功能障碍和 ROS 的产生，从而导致恶性循环。
图 5. 遗传和环境危险因素促进晚发型散发性阿尔茨海默病的发展
总结：
尽管临床证据表明抗氧化剂在疾病中的效果并不明显，但并不能说明抗氧化剂的开发是无用的。
一、由于 ROS 具有的双重功能，因此针对体内总 ROS 的策略可能无法产生效果。一方面，ROS 产生过度导致癌症以及与年龄有关的慢性病和神经退行性疾病。另一方面，在一系列重要的氧化还原依赖性信号通路中，ROS、过氧化氢等也作为的信号分子发挥作用，这些通路对机体的生存至关重要。因此，严格控制 ROS 生成水平的氧化还原稳态，对于保护细胞免受氧化应激并同时维持相关信号通路至关重要。换言之，了解在疾病的不同阶段中 ROS 的作用，对开发针对 ROS 产生/清除的治疗方法极其重要。
二、ROS 只代表了一些疾病的主要原因，但并非是唯一的原因，例如 ROS 与其他通路相互作用，相互串扰。因此，还需要将更多的关键点考虑在内，通过 ROS 诱导剂 （或抗氧化剂） 与其他药物组合使用来预防或者治疗这些疾病。
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