天然产物让减肥有望

　　减肥是爱美人士永远的话题，也是肥胖人士守护健康的一大挑战，都说一年之计在于春，萌 Cece 的减肥 flag 已经立好 。为了减肥，萌 Cece 可是看了不少东西，最近关于草药成分燃脂的科研文章引起了萌 Cece 的注意，拿着文章赶紧来向我们的小编求助，小编大笔一挥，给它理一理。

 

　　脂肪有分类吗？

 

　　都说“燃脂”，但很少有人了解脂肪组织。其实脂肪组织主要分为两类：白色脂肪组织 （WAT） 和棕色脂肪组织 （BAT）。白色脂肪以甘油三酯的形式储存多余的能量，而棕色脂肪则通过消耗能量产热，在保暖和抵抗肥胖中起重要作用。

 

　　棕色脂肪在新生儿体内较为丰富，有助于保暖。最初，棕色脂肪在成年人体内被认为是不存在或者无关紧要的，但后来被证明，在成年人体内，也有着代谢活跃的棕色脂肪，并且对能量平衡很重要，有临床研究认为，棕色脂肪是治疗肥胖症及其相关代谢障碍的潜在靶点。近年来，白色脂肪褐变 （Browning），即米色脂肪已经发展成为糖尿病和新陈代谢研究中的热门话题。

 

　　让脂肪“变色”

 

　　近期，Cell Metabolism 上刊登了上海市第六人民医院糖尿病研究所刘军力团队题为 The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity 的文章，研究发现贯叶连翘提取物贯叶金丝桃素 （Hyperforin, HPF） 可通过 Dlat-AMPK 信号轴促进脂肪组织产热，从而抑制肥胖。

 

　　

 

　　图 1. 文章图解摘要

 

　　在生理上，产热作用 （Thermogenesis） 是由冷感受或饮食摄取发动的，其机制是刺激交感神经释放去甲肾上腺素，激活脂肪组织中的 β3-肾上腺素能受体 （β3-ARs），通过 PKA-p38 MAPK-Ucp1 信号转导轴促进脂肪生热。（PS：狭义上的产热作用是指非颤抖性产热，不包括抖一抖，“动一动就暖了”不属于非颤抖性产热哦~）

 

　　HPF 是一种具有抗抑郁作用的瞬时受体电位离子通道 TRPC6 激活剂，但它关于抗肥胖的作用此前未见报道。作者团队通过 CMap 筛选，鉴定出 HPF 在小鼠体内具有抗肥胖作用。然后通过细胞实验和动物实验验证，结果表明 HPF 通过依赖于 Ucp1 的途径刺激 AMPK 和 PGC-1α 有效地促进了生热作用。

 

　　“专属天使” Ucp1：Ucp1 是棕色脂肪细胞线粒体上的跨膜解偶联蛋白，它以热量的形式消耗线粒体质子梯度的能量，来介导棕色脂肪和米色脂肪中非战栗产热。HPF 处理上调了间充质干细胞 C3H10T1/2 衍生的脂肪细胞中的 Ucp1 mRNA，增加了 Ucp1 蛋白的表达 （如图 2A），HPF 处理的 ob/ob 小鼠的腹股沟白色脂肪 （iWAT） 和棕色脂肪中的 Ucp1 丰度上调。Ucp1 的出现表明 iWAT 的褐变，Ucp1 的表达量升高也说明了棕色脂肪更活跃。（谁不称赞一声 Ucp1 真是专属棕色脂肪的“小天使”呢~）

 

　　

 

　　图 2. HPF 通过激活 AMPK-PGC1α-Ucp1 途径促进脂肪细胞产热，抑制肥胖

 

　　脂肪细胞产热关键蛋白 PGC1α：HPF 上调了不同来源的脂肪细胞中 AMPK 和 p38 磷酸化水平 （如图 2B）。已知 AMPK 可通过 PGC1α 上调 Ucp1 表达。HPF 诱导了 C3H10T1/2、HMSC、原代腹股沟脂肪细胞或原代棕褐色脂肪细胞中衍生的脂肪细胞中 PGC1α 的表达。PGC1α 的表达量的上升将 AMPK-PGC1α-Ucp1 这条线路串联了起来。

 

　　直接靶标 Dlat：他们通过 LiP-SMap、微量热泳动分析和分子对接 （Docking） 分析相结合，鉴定出 HPF 的直接分子靶标二氢硫辛酸转乙酰基酶 （Dlat），体内体外实验均证明了 Dlat 的缺失减弱 HPF 介导的脂肪组织褐变，且全基因组关联研究分析表明 DLAT 基因的变异与人类肥胖显著相关。

 

　　作者团队认为，Dlat 在刺激 AMPK 中的确切作用还需要进一步探索，Dlat 可能是抗肥胖作用的有用靶标，并且可以对 HPF 进行结构优化，开发亲和力更高，最佳药物动力学和较低不良反应的药物。在此，也恭喜 MCE 的客户发表大作，期待你们进一步的研究！（文章中使用的 AMPK 抑制剂 Compound C，PKA 抑制剂 H-89 和 KT5720 购自 MedChemExpress）

 

　　不少天然产物也曾被报道具有诱导白色脂肪褐变的作用，今年 1 月安徽农业大学宛晓春团队在 Molecular Nutrition & Food Research 上发表的题为 Yellow Tea Stimulates Thermogenesis in Mice through Heterogeneous Browning of Adipose Tissues 的文章，发现大叶黄茶能通过脂肪组织褐变刺激小鼠产热。除此之外，辣椒素 （Capsaicin）、白藜芦醇 （Resveratrol）、黄连素 （Berberine） 等天然产物也曾被报道能诱导白色脂肪组织褐变。

 

　　一些天然产物的抗肥胖作用仍需深入探索，科学家们真的为人类的减肥大业操碎了心~~

 

　　最后，不得不说天然产物真是伟大的宝库，MCE 已经整理了多个天然产物相关化合物库，等您来探索！

 

　　相关产品

 

　　Hyperforin

 

　　TRPC6 通道激活剂；具有抗抑郁作用；能靶向二氢硫辛酸转乙酰基酶 （Dlat），通过 Dlat-AMPK 信号轴触发脂肪组织中的生热作用，从而抑制肥胖。

 

　　Capsaicin

 

　　TRPV1 激动剂；能通过激活 TRPV1 通道会触发白色脂肪褐变来抑制肥胖。

 

　　Resveratrol

 

　　天然多酚，具有抗氧化，抗炎，保护心脏和抗癌的特性。它的靶点广泛，如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase；通过 AMPKα1 激活诱导腹股沟白色脂肪形成棕色样脂肪细胞。

 

　　Berberine

 

　　中草药黄连中分离出来的一种生物碱，常用作抗生素；具有激活棕色脂肪的产热作用。

 

　　HY-L021 天然产物库

 

　　收录了 2600+ 种天然产物，包括糖类和糖苷，苯丙素类，醌类，黄酮类，萜类，类固醇，生物碱，酚类，酸和醛等。天然产物化合物库是一种有用的药物开发工具，可用于高通量筛选 （HTS） 和高内涵筛选 （HCS）。

 

　　中药单体化合物库

 

　　收集了 1300+ 种中草药来源的单体化合物，包括含黄酮类、多酚类、生物碱、萜类等多种结构类型，具有较高的药用价值，是筛选中药来源药物的有用工具。

 

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