地塞米松挽救 COVID-19 病人生命

　　新型冠状病毒病 （COVID-19） 疫情肆虐全球，严重威胁人类健康的同时也造成了沉重的经济负担。

 

　　地塞米松降低 COVID-19 病人死亡率

 

　　6月16日，牛津大学公布了一项令人振奋的治疗 COVID-19 的临床试验成果：使用地塞米松 （Dexamethasone） 可以显著降低 COVID-19 病人的死亡率。6 月 22 日，该实验成果相关论文被发表在 medRxiv 预印本上 。

 

　　该项临床试验 （NCT04381936） 于 3 月份开始 ，是一项囊括了 6000 多例 COVID-19 病人的大型随机对照实验。6000 多名病人随机分成两组，其中实验组包括 2104 例病人，每天给予 6 mg 地塞米松，持续十天；对照组包括 4321 例病人，仅给予标准治疗。

　　图 1. 地塞米松对 COVID-19 患者的疗效：初步报道

 

　　结果发现，实验组病人的死亡率为 21.6％ （454/2104），对照组病人的死亡率为 24.6％ （1065/4321），地塞米松显著降低 COVID-19 病人死亡率。进一步分析发现，地塞米松降低 COVID-19 病人死亡的比例和绝对值在接受不同程度呼吸支持疗法的病人群体中有很大不同：地塞米松对于需要有创呼吸机的病人死亡改善率最为明显，达到了约 1/3，对于仅需要吸氧治疗的病人死亡率改善约为 1/5，而对于不需要呼吸支持疗法的病人死亡率没有显著影响 （图 2）。

　　图 2. 地塞米松降低 COVID-19 病人死亡率

 

　　糖皮质激素

 

　　地塞米松是一种价格低廉，广泛应用的糖皮质激素类 （Glucocorticoids, GCs） 药物。糖皮质激素是机体应激反应最重要的调节激素，自上世纪 50 年代开始就在临床上作为抗炎症药物和免疫抑制剂被广泛使用，用于治疗风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、哮喘等自身免疫病和移植排异反应。

 

　　目前临床常见的糖皮质激素包括可的松 （Cortisone）、氢化可的松 （Hydrocortisone）、强的松 （Prednisone）、波尼松龙 （Prednisolone）、曲安奈德 （Triamcinolone）、甲泼尼龙 （Methylprednisolone）、地塞米松等。

 

　　糖皮质激素属于亲脂性的固醇类激素家族，可以自由扩散穿过细胞膜，通过与糖皮质激素受体 （Glucocorticoid receptor, GR） 结合发挥作用。糖皮质激素受体是一类转录因子，在没有被糖皮质激素激活的状态下，与分子伴侣、免疫亲和素等其他因子一起组成复合体存在于细胞质中。糖皮质激素结合到糖皮质激素受体上，会导致糖皮质激素受体的构象改变，从复合体中脱离并转运到细胞核内发挥作用。

　　图 3. 糖皮质激素作用示意图

 

　　通常情况下，糖皮质激素受体通过与被调控基因启动子区域糖皮质激素应答元件 （Glucocorticoid response elements, GRE） 结合，增强一些抗炎症 （如 Annexin-1, IκB 等） 相关蛋白的表达。少数情况下，糖皮质激素受体也可能跟负向 GRE 结合，抑制相关基因的表达，产生副作用。NF-κB 是控制多种炎性因子如细胞因子、趋化因子、黏附分子、炎症蛋白等表达的主要转录因子。糖皮质激素受体被报道可以通过与 NF-κB 下游的分子结合，从而关闭 NF-κB 控制的炎性因子的表达，起到抗炎的作用 （图 3）。

 

　　据报道，严重的病毒感染会导致细胞因子风暴的发生，即免疫系统被异常激活，免疫细胞快速释放大量炎性细胞因子。对于 COVID-19 的病人，细胞因子风暴会加重 SARS-CoV-2 病毒感染的症状，是导致 COVID-19 病人死亡的主要原因。

　　图 4. 甲泼尼龙对 COVID-19 的治疗作用

 

　　由于目前尚无特效药，针对 COVID-19 的主要治疗方案仍是以抗炎症为主的辅助性治疗。糖皮质激素作为抗炎症的主要手段之一，可以在 COVID-19 的治疗中发挥重要作用。除地塞米松被报道可以显著降低 COVID-19 病人的死亡率外，甲泼尼龙也被报道可以降低重症 COVID-19 病人对于呼吸机的需求、缩短重症监护及住院时间、改善肺部感染情况 （图 4）。