核苷(酸)类似物的抗病毒效用
2020-04-04 
MCE小分子
核苷（酸）类似物 （Nucleoside analogue/ Nucleotide analogue） 用于抗癌症和抗病毒感染已有 50 年历史，核苷类似物已经是一大类药物，包括了抗癌药、风湿病、甚至细菌感染。今天，小编跟您简单聊聊核苷（酸）类似物是如何抗病毒的~
核苷（酸）类似物，顾名思义，是合成的、化学修饰的核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物是最大的一类基于小分子的抗病毒药物，构成了由 HIV，乙型或丙型肝炎病毒和疱疹病毒引起的慢性感染的化学疗法的骨干，例如用于抗 HCV 感染的 HCV NS5B 聚合酶抑制剂 Mericitabine，抗 HIV 的 RNA 聚合酶抑制剂 Favipiravir，抗疱疹病毒的 Cyclopropavir，抗 HIV 和 HBV 的核苷酸逆转录酶抑制剂 Tenofovir。
它们是怎么工作的？
核苷（酸）类似物可以模仿其生理对应物 （内源性核苷），在病毒合成 DNA 或者 RNA 过程中，与相应核苷竞争性结合病毒逆转录酶或 RNA 聚合酶，因核苷（酸）类似物在碳水化合物部分缺乏 3' 羟基，不能结合下一个5 ' 核苷三磷酸，病毒 DNA 或 RNA 链的提前终止，从而抑制病毒复制。
核苷和核苷酸类似物的一般结构和化学修饰[1]
核苷类似物中的明星 Favipiravir （法匹拉韦），相信大家都不陌生，它因为在抗 COVID-19 疫情中非凡的表现被人们记住，现我们以 Favipiravir 为例，了解核苷类似物抑制病毒的工作机制。
Favipiravir 是一种鸟嘌呤类似物，靶向病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 （RdRP）。Favipiravir 对流感病毒、沙粒病毒，布尼亚病毒和丝状病毒等一系列 RNA 病毒都有抗性。Favipiravir 进入细胞后，被宿主细胞酶当做核苷进行了磷酸核糖基化转化为 Favipiravir-RTP，从而 “欺骗” 了病毒 RdRP，被当成嘌呤使用，结合到保守的聚合酶结构域来阻止病毒复制和转录，或者整合到新生病毒 RNA 链上，导致其发生不明确的碱基配对或链终止的致死性突变。 重要的是，Favipiravir 具有抗病毒作用，对宿主没有明显的毒性。
Favipiravir 在细胞内对流感病毒作用机理示意图
同理，核苷酸类似物 Tenofovir （替诺福韦） 在细胞内，通过宿主酶通过细胞磷酸化作用转化为药理活性代谢物替诺福韦二磷酸酯 （Tenofovir-DP），它是三磷酸脱氧腺苷 （dATP） 的类似物，与人类聚合酶不同，HBV 和其他病毒逆转录酶/聚合酶 （RT/pol） 在构建 DNA 对所需核苷酸前体的特异性较低，Tenofovir-DP 代替 dATP 结合逆转录酶位点，掺入合成的病毒 DNA，抑制 HBV DNA 链的进一步延伸，这种链终止机制能非常有效地阻止病毒复制。
耐药机制和应对
尽管核苷（酸）类似物很高效，但是病毒也容易产生抗性。耐药性机制主要是由突变引起的。下面我们以核苷类似物逆转录酶抑制剂 （NRTIs） Zidovudine 为例。
Zidovudine （AZT） 在细胞内转化为 dNTP 类似物 AZTTP，可与逆转录酶 （RT）/模板/引物复合物结合，并通过 RT 掺入生长的病毒 DNA 中。研究发现，在 AZT 单一疗法治疗后患者出现耐药性，原因是 RT 产生了耐药性突变，突变体的 RT 可以在 ATP 存在的情况下选择性地切除已经并入的 AZT 单磷酸酯 （M41L, D67N, T215Y, K219E 突变） 或是能区分 AZTMP 和相应的 dNTP （A62V, V75I, F116Y 和 Q151M 突变），因而最终产生抗性。
联合使用两种核苷类似物，将大大降低突变株获得优势的机会，或者寻找更多的类似物， 几种常见的 HIV 逆转录酶抑制剂 Stavudine, Lamivudine 和 Emtricitabine 都是在 AZT 耐药性出现后，研究人员对 2 ' 和 3 ' 糖位修饰深入探索发现的。
相关抑制剂
主要抗性：流感病毒
病毒 RNA 聚合酶 （RNA polymerase） 抑制剂，可转变为其活性形式 Favipiravir-ribofuranosyl-5′-triphosphate （RTP）。
Tenofovir
主要抗性：HIV;HBV
核苷酸逆转录酶抑制剂，可用于治疗 HIV 和慢性乙型肝炎 （Hepatitis B; HBV）
Stavudine
主要抗性：HIV
核苷类似物，能抑制 HIV 逆转录酶。
Apricitabine
主要抗性：HIV
高度选择性和口服活性的 HIV-1 RT 逆转录酶抑制剂以及抑制 DNA 聚合酶 α， β 和 γ。
Zidovudine
主要抗性：HIV
核苷逆转录酶抑制剂 （NRTI），广泛用于治疗 HIV 感染。
Entecavir
主要抗性：HBV
有选择且有效的 HBV 抑制剂，在 HepG2 细胞中的 EC50 值为 3.75 nM。
Cyclopropavir
主要抗性：疱疹病毒
广谱性的抗疱疹病毒的化合物。对巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒 HHV-6 和 HHV-8 有良好抗病毒活性
Acyclovir
主要抗性：疱疹病毒
能抑制疱疹病毒的胸苷激酶，IC50 为 530-750 nM。
Mericitabine
主要抗性：HCV
核苷 HCV NS5B polymerase 抑制剂，用作 RNA 链终止子，且在复制期间防止 RNA 转录物的延长。
Asunaprevir
主要抗性：HCV
有效的 hepatitis C virus （HCV） NS3 protease 抑制剂，IC50 值为 0.2nM-3.5 nM。
Sofosbuvir
主要抗性：HCV
HCV RNA 复制抑制剂，EC50 为 92 nM。
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