TNF-alpha/TNFSF2 蛋白

　　肿瘤坏死因子 α (TNF alpha) 是一种有效的促炎细胞因子。TNF alpha 与其受体结合，主要是 TNFR1 和 TNFR2，然后传递信号以实现炎症和细胞死亡等生物学功能。TNF alpha 通过 TNFR2 受体激活 NF-κB 通路促进癌细胞生长、侵袭和转移，但抗 TNF-α 抗体能显着抑制结肠炎相关癌症 (CAC) 小鼠的肿瘤发展。TNF alpha 作为一种原神经原因子可激活 SAPK/JNK 通路，并能够促进神经元替代和脑修复以应对脑损伤。TNF-alpha/TNFSF2 蛋白, Human 是一种由大肠杆菌表达的重组蛋白，由 157 个 (V77-L233) 氨基酸组成。

 

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　　TNF α 由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、T 细胞和 NK 细胞等多种细胞产生[2]。

 

　　人 TNF α 蛋白的氨基酸序列同源性较低小鼠、大鼠、牛、食蟹猴之间的 TNF α 蛋白。而人TNFα与食蟹猴TNFα蛋白的氨基酸序列一致性为94.85%，小鼠TNFα与大鼠TNFα蛋白的氨基酸序列一致性为94.47%。

 

　　TNFα以两种形式存在；II 型跨膜蛋白 (tmTNF-α) 和成熟可溶性蛋白 (sTNF-α)。TNF-α与其受体（主要是TNFR1和TNFR2）结合，然后传递分子信号以实现炎症和细胞死亡等生物学功能。sTNF-α 和 tmTNF-α 均激活 TNFR1，并处理与 TNFR1 相关死亡结构域 (TRADD) 接头蛋白相互作用的死亡结构域 (DD)。TNFR2信号通路主要由tmTNF-α激活。TNFR1 信号传导往往具有促炎和凋亡作用。TNFR2 会导致 NF-κB 和 MAPK 以及 AKT 激活，TNFR2 激活与组织再生、细胞增殖和细胞存活以及宿主防御和炎症等稳态生物活性相关[1]。

 

　　TNF-α 对正常免疫反应至关重要，异常分泌 TNF-α 激活滑膜成纤维细胞、角质形成细胞、破骨细胞，诱发类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病关节炎 (PsA) 和非感染性葡萄膜炎 (NIU)[3]。TNF α 独立于 Pgp 外排活性正向调节内源 TNF-α 表达水平，诱导 IHF 细胞增殖[4]。组织中的 TNF α 可能促进癌症生长、侵袭和转移。此外，TNF α 通过 TNFR2 刺激 NF-κB 通路，而抗 TNF-α MAb 显着抑制结肠炎相关癌 (CAC) 小鼠的肿瘤发展[5]。TNF α 作为一种原神经生成因子，可激活 SAPK/JNK 通路，并可促进脑损伤后的神经元替换和脑修复[6]。

 

　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　TNF alpha (重组人源蛋白) (0, 10, 15, 20, 30, 50 ng/mL; 24, 48 h) 在 30 ng/mL 浓度，48 小时后降低 KB-C1 细胞活力，减少 pro-caspase-3，裂解的 caspase -3 在 KB-C1 和 KB-3-1 细胞中的表达[6].

 

　　TNF alpha (重组人源蛋白) (10, 15 ng/mL; 24 h) 显着增加 KB-3-1 细胞中 Pgp (ABCB1) 的 mRNA 水平，促进总 Pgp 蛋白水平的表达降低，轻微降低 KB-C1 细胞表面的的 Pgp 蛋白水平，并可能通过 ERK 激活刺激 IHF 细胞增殖[6]。

 

　　体内研究

 

　　TNF alpha (重组人源蛋白) (100 µg; 后背植入锇泵; 每日注入，共 7 天) 在 SCID-HuRAg 小鼠中，显着增加炎症细胞的数量，并且滑膜炎症的程度显着加剧[7]。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Horiuchi T, et al. Transmembrane TNF-alpha: structure, function and interaction with anti-TNF agents. Rheumatology (Oxford). 2010 Jul;49(7):1215-28.

 

　　[2]. Zelová H, et al. TNF-α signalling and inflammation: interactions between old acquaintances. Inflamm Res. 2013 Jul;62(7):641-51.

 

　　[3]. El-Tahan RR, et al. TNF-α gene polymorphisms and expression. Springerplus. 2016 Sep 7;5(1):1508.

 

　　[4]. Ren H, et al. Matrix metalloproteinase-mediation of tumor targeting human recombinant tumor necrosis factor-α fusion protein. Mol Med Rep. 2015 Aug;12(2):2035-42.

 

　　[5]. Jang DI, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021 Mar 8;22(5):2719.

 

　　[6]. Berguetti T, et al. TNF-α Modulates P-Glycoprotein Expression and Contributes to Cellular Proliferation via Extracellular Vesicles. Cells. 2019 May 24;8(5):500.

 

　　[7]. Onizawa M, et al. Signaling pathway via TNF-alpha/NF-kappaB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr;296(4):G850-9