ARV-771 是一种PROTAC BET 蛋白降解剂

ARV-771 是一种基于von Hippel-LindauE3连接酶的有效 BET PROTAC。对 BRD2(1)，BRD2(2)，BRD3(1)，BRD3(2)，BRD4(1) 和 BRD4(2) 的 Kd 值分别为 34 nM，4.7 nM，8.3 nM，7.6 nM，9.6 nM 和 7.6 nM。

 

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体外研究：

ARV-771 是一种基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术的小分子泛 BET 降解剂，与 BET 抑制相比，在 CRPC 细胞模型中表现出显著提高的疗效。ARV-771 在 22Rv1 细胞中以 DC50 小于 5 nM 强效降解 BRD2/3/4。BET 蛋白的下游效应蛋白 c-MYC 在 ARV-771 处理下减少，IC50 小于 1 nM。ARV-771 在 22Rv1、VCaP 和 LnCaP95 细胞系中表现出强抗增殖作用。ARV-771 处理显著改变细胞形态，与凋亡一致。在 VCaP 细胞中，ARV-771 处理 (10 nM) 下调 FL-AR 和 AR-V7 mRNA。ARV-771 对 VCaP 细胞中许多 AR 调控基因表现出抗雄激素作用[1]。

 

 

体内研究：

对携带 AR-V7+ 22Rv1 肿瘤异种移植瘤的未阉割雄性 Nu/Nu 小鼠进行每日皮下注射 ARV-771 (10 mg/kg)，连续 3 天，可导致肿瘤组织中的 BRD4 和 c-MYC 水平分别下调 37% 和 76%。在接受 ARV-771 治疗后，在 22Rv1 肿瘤中观察到 AR-V7 水平明显下调[1]。

 

 

客户验证：

 

 

参考文献

[1]. Raina K, et al. PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistant prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jun 28;113(26):7124-9.