SK-575降解剂
2023-12-05 
MCE
SK-575是一种高效、特异的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)的PARP1降解剂，其IC50为2.30 nM。SK-575能有效抑制携带BRCA1/2突变的癌细胞的生长。
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SK-575降解剂的生物活性
体外研究
SK-575抑制MDA-MB-436和Capan-1细胞生长，IC50值分别为19±6 nM和56±12 nM。
SK-575(0-1μM，24 h)在癌细胞系(MDA-MB-436、Capan-1和SW620细胞)中显示出良好的PARP1降解活性。
SK-575(0-10μM,24 h)诱导MDA-MB-436和Capan-1细胞生成γH2AX，呈剂量依赖性。
蛋白质印迹分析
细胞系：MDA-MB-436，Capan-1和SW620细胞
浓度：10000，1000，300，100，30，10，3，1，0.3，0.1，0.03和0.01 nM
孵化时间：24小时
结果：在这些癌细胞系（MDA-MB-436、Capan-1和SW620细胞）中显示良好的PARP1降解活性，其IC50值分别为1.26，6.72和0.509 nM。有效地以剂量依赖性的方式引发了在MDA-MB-436和Capan-1细胞中γH2AX的形成
体内研究
SK-575(25和50 mg/kg，腹腔注射，每天一次，持续5天)在HR缺陷异种移植模型中作为单一药物显著抑制体内肿瘤生长。
SK-575(25 mg/kg，腹腔注射，单次)在血浆中充分暴露超过24小时，并有效诱导SW620异种移植肿瘤组织中的PARP1降解，效果持续>24小时。
动物模型：雄性BALB/c裸鼠（携带异种移植的Capan-1肿瘤）
剂量：25 mg/kg，50 mg/kg
给药方式：腹腔注射，连续五天每日一次
结果：抑制了肿瘤的生长。在这些剂量（25和50 mg/kg）下，SK-575被良好地忍受，治疗期间没有观察到小鼠的致死或者显著的体重减少。
