GSK2245035激动剂

　　GSK2245035 是一种高效的，选择性的鼻内 Toll-Like 受体 7 (TLR7) 激动剂，具有优先刺激 1 型干扰素 (IFN) 的特性。GSK2245035 对 IFNα 和TNFα 的 pEC50 分别为 9.3 和 6.5。GSK2245035 有效抑制人外周血细胞培养物中过敏原诱导的 Th2 细胞因子产生。GSK2245035 有用于哮喘的潜力。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　GSK2245035 (0.01、0.1、1、10、100、1000、10000 nM；6 天) 降低 Th2 细胞因子 IL-5 和 IL-13 在源自个体的人 PBMC 培养物中响应梯牧草或屋尘螨而释放的水平对这些过敏原过敏，呈剂量依赖性[1]。

 

　　体内研究

 

　　GSK2245035 (i.n；0.03-1 mg/kg；6 小时) 在 2 小时时间点以 0.3 mg/kg及以上的剂量使血清中的 IFNα 水平呈剂量相关增加，并在 6 小时时消退[1]。

 

　　GSK2245035 (3、30、300、3000 ng/kg；6 小时) 处理可使血浆 IP-10 成为靶标参与的最敏感生物标志物，在 30 ng/kg 的剂量下检测到该趋化因子水平升高，并且以上在食蟹猴[1]中。

 

　　动物模型：女性 BALB/c 小鼠[1]

 

　　剂量：0.03、0.1、0.3、1 mg/kg

 

　　给药方式：鼻内给药 (i.n.)；持续 6 小时

 

　　结果：在 2 小时时，检测到 0.3 mg/kg 及以上剂量的血清中 IFNα 水平呈剂量相关增加，但在 6 小时时已恢复。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Biggadike K, et al. Discovery of 6-Amino-2-{[(1S)-1-methylbutyl]oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)pentyl]-7,9-dihydro-8H-purin-8-one (GSK2245035), a Highly Potent and Selective Intranasal Toll-Like Receptor 7 Agonist for the Treatment of Asthma. J Med Chem. 2016 Mar 10;59(5):1711-26.