TEPP-46激活剂

　　TEPP-46 (ML-265) 是一种有效，选择性的丙酮酸激酶 M2 (pyruvate kinase M2; PKM2) 激活剂，AC50 值为 92 nM，对 PKM1，PKL 和 PKR 作用较小或没有作用。

 

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　　TEPP-46激活剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　TEPP-46和DASA-58激活PKM2的机制与内源性激活剂FBP相似。用TEPP-46或DASA-58预处理细胞可防止过磷酸酯诱导的PKM2活性抑制。TEPP-46还能诱导细胞内乙酰辅酶a、乳酸、磷酸核糖和丝氨酸水平的降低。TEPP-46抑制lps诱导的Hif-1α和IL-1β，以及一系列其他Hif-1α依赖基因的表达。TEPP-46处理显著下调M1标记物Il12p40和Cxcl-10的表达。使用TEPP-46激活PKM2可显著抑制FSL-1和cpg诱导的Il1b mRNA表达。TEPP-46抑制mtb诱导的Il1b mRNA水平，提高mtb诱导的Il10 mRNA水平，对Tnf水平无影响。

 

　　体内研究

 

　　TEPP-46具有良好的口服生物利用度，清除率相对较低，半衰期较长，分布体积好，这些参数可预测肿瘤组织中的药物暴露。150 mg/kg的TEPP-46在A549异种移植肿瘤中很容易达到PKM2激活的最大值。

 

　　TEPP-46激活剂的实验参考方法

 

　　细胞试验

 

　　在治疗开始前24小时将2000个细胞接种于96孔板中。CellTiter96?水溶液用于评估氧化剂和PKM2激活剂联合处理后的细胞活力。MTS:(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)- 2h -四氮唑)。

 

　　动物实验

 

　　将组成表达小鼠PKM1 cDNA的H1299亲本细胞和H1299-PKM1细胞(H1299-PKM1细胞)在添加10%胎牛血清、2 mM谷氨酰胺和湿霉素的RPMI中繁殖，进行转基因选择。收集细胞，在无菌PBS中重悬，将5×105细胞皮下注射到nu/nu小鼠中。用卡尺测量监测肿瘤生长情况，在指定时间后处死小鼠并收获肿瘤。对肿瘤进行称重、分割，或者在液氮中快速冷冻，或者在福尔马林中固定以供以后分析。

 

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