TFEB activator 1激活剂

　　TFEB activator 1 是一种口服有效的，不依赖 mTOR 的 TFEB 激活剂。TFEB activator 1 显着促进 Flag-TFEB 的核易位，EC50 为 2167 nM。TFEB activator 1 在不抑制 mTOR 通路的情况下增强自噬 (autophagy)。TFEB activator 1 有潜力用于神经退行性疾病的研究。

 

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　　TFEB activator 1激活剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　TFEB 激活剂 1 (化合物 C1) 通过直接结合 TFEB 激活 TFEB (转录因子 EB) 并促进其进入细胞核，而不影响 TFEB 磷酸化或抑制 MTOR 和 MAPK1/ERK2-MAPK3/ERK1 的活性。

 

　　TFEB 激活剂 1 (1 μM；持续 12 小时) 显著增加 LC3B-II 的水平，LC3B-II 是脂化和吞噬细胞或自噬体相关形式的 MAP1LC3B/LC3B (微管相关蛋白 1 轻链 3 β) N2a 细胞。

 

　　TFEB 激活剂 1 (0.2-1 μM) 以剂量依赖性方式增加 N2a 细胞中 LC3-II 和 SQSTM1/p62 (sequestosome 1) 的水平。

 

　　细胞系:n2a细胞

 

　　浓度:0、0.2、0.4、0.6、0.8、1 μM

 

　　时间:12小时

 

　　结果:治疗剂量依赖性地增加LC3-II和SQSTM1/p62 (sequestosome 1)的水平。

 

　　体内研究

 

　　TFEB activator 1 (化合物 C1) 的中等致死剂量 (LD50) 在急性毒性试验 (单剂量，尾静脉注射；大鼠) 中为 175 mg/kg。

 

　　短期口服 TFEB activator 1 (低剂量 10 mg/kg 和 高剂量 25 mg/kg；24 小时) 剂量依赖性增加肝脏、额叶皮质中 LC3B-II 和 TFEB 的表达和大脑纹状体。

 

　　长期给予 TFEB activator 1 (每天 10 mg/kg；通过管饲法口服) 可激活 TFEB 并增强大鼠脑中的自噬。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　动物模型:成年雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠，体重350 ~ 400 g

 

　　剂量:10mg /kg、25mg /kg

 

　　给药方式:短期口服;24小时

 

　　结果:激活TFEB，增强大鼠脑自噬和溶酶体生物发生。

 

　　动物模型:成年雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠，体重350 ~ 400 g

 

　　剂量:10mg /kg

 

　　给药方式和方法:慢性口服;每天;连续21天

 

　　结果:激活大鼠脑TFEB，增强自噬。