Resmetirom

　　Resmetirom （MGL-3196） 是高度选择性的THR-β激动剂，EC50值为0.21 μM。

 

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　　对接模型解释SAR结果

 

　　以T3和THR-β的共晶结构为基础，通过对接得到resmetirom与THR-β的模型，发现其与T3的结合模式非常相似。最大的区别在于T3与带正电荷的Arg320的相互作用是由一系列bridging waters介导的，而resmetirom的氰基氮杂嘧啶（带负电荷）直接与Arg320相互作用，相对于羧酸有着更小的结合去溶剂化损失。此外，resmetirom还与Asn331有相互作用，可能因此提高了对THR-β的选择性。

 

　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Resmetirom （MGL-3196）对THR-β （EC50=0.21 μM）的选择性是THR-α （EC50=3.74 μM）的28倍。Resmetirom （MGL-3196）对hERG通道阻塞的IC20约为30 μM。CYP3A4/5和CYP2C19的IC50为>50 μM, CYP2C9的IC50仅为22 μM。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　雷司替罗Resmetirom（MGL-3196）在大鼠体内表现出良好的暴露和合理的口服生物利用度。分配量和间隙都很低。口服雷司替罗（MGL-3196）混悬液给DIO小鼠，观察到暴露量成比例增加。在用Resmetirom（MGL-3196）治疗的动物中，胆固醇和肝脏大小降低，这是继发于肝脏TG降低。Resmetirom （MGL-3196）处理的动物对骨密度（BMD）或心脏或肾脏大小没有影响。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　动物实验

 

　　老鼠

 

　　Resmetirom （MGL-3196）、化合物54和55在4%的DMSO、15%的PEG-400和81%的30% HPBCD的磷酸盐缓冲液中配制，并腹腔注射。MGL-3196和54,5、20和37.5 mg/kg剂量组每组4只。55,5 mg/kg剂量组每组3只，50 mg/kg剂量组4只。

 

　　老鼠

 

　　6周龄C57Bl/6J小鼠饲喂高脂饮食34周。第0天，每组9只小鼠按日剂量灌胃（2% Klucel LF, 0.1% Tween 80水中）或0.3、1、3或10 mg/kg雷司替龙（MGL-3196），连续23天。在一项平行研究中，在第0天，每组9只小鼠分别接受日剂量的载药（Dulbecco 's磷酸缓冲盐水，用1 N NaOH调节pH至9.0）或10、30或100 μg/kg T3。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。