Anamorelin激动剂

　　Anamorelin （RC-1291） 是一种新型 ghrelin receptor 激动剂，FLIPR 检测中，EC50 为 0.74 nM。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　在FLIPR实验中，Anamorelin （ANAM）对胃饥饿素受体表现出显著的激动剂活性，EC50值为0.74 nM。当阿那莫林浓度达到1000 nM时，未观察到显著的拮抗活性。在结合实验中，Anamorelin以0.70 nM的结合亲和常数（Ki）与胃饥饿素受体结合。在与放射性标记的ibutamoren （35S-MK-677;Anamorelin （ANAM）也被发现与胃饥饿素受体具有高亲和力（IC50=0.69 nM）。在与阿那莫林孵育的大鼠垂体细胞中，生长激素的释放有剂量依赖性的刺激作用，其效价（EC50）为1.5 nM。Anamorelin被筛选为对抗一组超过100个受体，离子通道，转运蛋白和酶的活性。Anamorelin与快速激肽神经激肽2 （NK2）位点结合（IC50=0.021 μM）；然而，随后的NK2功能检测显示没有功能活性。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　在大鼠中，口服剂量为3、10或30 mg/kg的阿那莫林（ANAM）在治疗的第2天到第7天，与对照相比显著增加了食物摄入量和体重。食物摄入量和体重增加的累积变化随剂量的增加而增加，与对照组相比，这些变化在所有剂量水平下均显著（P<0.05）。单剂量口服阿那莫林3、10或30 mg/kg可诱导大鼠血浆生长激素水平和生长激素AUC0-6h的剂量依赖性升高。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　激酶试验

 

　　在竞争试验中，将Anamorelin （ANAM）浓度（1 pM-10 μM）与35S-MK-677一起添加到膜中。加入10 μM非标记MK-677确定非特异性结合。混合物在30°C孵育60分钟，然后将样品应用于GF/B过滤器，用0.5% PEI预处理60分钟。过滤器随后在0.9% NaCl中洗涤，并使用OptiPhase计数器计数。

 

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　　动物实验方法

 

　　老鼠

 

　　将大鼠分为阿那莫啉3 mg/kg （n=7）、10 mg/kg （n=7）、30 mg/kg （n=7）和对照（n=8）组，分别在单次给药前和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6 h后采集100 μL血样。戊巴比妥钠64.8 mg/kg麻醉大鼠。在左股动脉插入一根充满肝素化盐水溶液的导管进行血液收集，并安装一根延长管、1毫升采样注射器和一个三通旋塞，以使多余的血液返回。使用大鼠生长激素环评试剂盒和微板阅读器免疫化学方法测定血浆GH水平。测量是重复执行的。评估给药后0-6h （AUC0-6h）生长激素浓度曲线下面积和生长激素血浆浓度的时间过程。

 

　　猪

 

　　在猪（每组n=6头）中，阿那莫瑞林通过给药导管直接进入胃腔。采集血液样本，在给药前30和15分钟，以及给药后0、5、15、30、45、60和120分钟对GH进行刺激。动物接受单次剂量（3.5 mg/kg）或每日一次给药（1 mg/kg），持续7天，并在第1和第7剂阿那莫relin后进行刺激分析。为了评估IGF-1水平，猪接受安慰剂或阿那莫林治疗7天（1毫克/公斤/天），然后在接下来的7天两种治疗交叉。在给药前，每天抽取一次血液样本。

 

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