Azaindole 1

    Azaindole 1是有口服活性，ATP-竞争型的 ROCK 抑制剂，对ROCK-1 和 ROCK-2 的 IC50 值分别为0.6 和 1.1 nM。

 

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    Azaindole 1生物活性

 

    体外

 

    Azaindole 1是人类ROCK-1和ROCK-2的高效抑制剂，IC 50分别为0.6和1.1 nM，并且还抑制小鼠ROCK-2或大鼠ROCK-2，IC 50为2.4和0.8 nM ， 分别。Azaindole 1还抑制受体酪氨酸激酶TRK和FLT3，IC 50分别为252和303 nM，但显示MLCK和ZIP激酶的轻微抑制，IC 50分别为7.4μM和4.1μM。Azaindole 1在体外诱导血管舒张，并以浓度依赖性方式抑制苯肾上腺素诱导的兔隐动脉收缩，IC 50值为65 nM 。

 

    体内

 

    Azaindole 1（0.03,0.1,0.3 mg / kg，iv）导致麻醉的正常血压大鼠的血压呈剂量依赖性和持久性降低。Azaindole 1（3和10 mg / kg，po）在正常血压和高血压大鼠中剂量依赖性地持续降低血压，并且在高血压大鼠中甚至在1mg / kg时也显示出这种作用。Azaindole 1（0.1和0.3 mg / kg，静脉推注）以剂量相关的方式引起平均动脉血压降低，并且仅导致麻醉犬心率的中度和剂量依赖性增加。

 

    实验参考方法

 

    激酶测定

 

    将人ROCK-1和ROCK-2，鼠ROCK-2，人ZIP激酶和人MLC激酶（MLCK）（aa1425-1771）与测试化合物在0.05mL 50mM Tris / HCl，pH 7.5中预孵育10分钟，1mM的EDTA，5个摩尔MgCl 2和0.06％CHAPS或50mM HEPES，pH为7.4，10mM的乙酸镁，1mM的二硫苏糖醇，0.3mM的氯化钙2，1μM钙调蛋白（MLCK）。使用下列肽的底物：RRLSSLRA（ROCK; S6肽），KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK（ZIP激酶;长S6肽）和KKRAARATSNVFA（MLCK; MLC肽）。与二甲基亚砜（DMSO）（0.1％终浓度）或增加量的Azaindole 1（最终浓度0.1 nM-3μM）预温育10分钟后），用[ 33 P] ATP（3000mCi / mmol）（10μM）开始测定。温育20分钟后，通过在95℃温育10分钟终止反应。在10000g离心1分钟后，将每个孵育的等分试样点在纸垫上。将纸干燥，随后在蒸馏水中洗涤两次。干燥后，用闪烁体涂布纸并计数放射性。使用GraphPad Prism通过非线性回归分析抑制曲线。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    动物管理局

 

    将体重300-350g的雄性Wistar大鼠腹膜内（ip）用硫喷妥钠100mg / kg麻醉。进行气管切开术并将导管插入股动脉以进行血压和心率测量，并插入股静脉以进行试验药物给药。用室内空气对动物进行通风，并控制它们的体温。Azaindole 1以0.03-0.1mg / kg的剂量在Transcutol / Cremophor EL /生理盐水（19/10/80 = v / v / v）的溶液中静脉内（iv）给药。将不含测试药物的载体Transcutol / Cremophor EL /生理盐水（19/10/80 = v / v / v）用作对照。施用的体积为1mL / kg。每组治疗6只动物。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考