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AS-605240是Pi3j抑制剂

    AS-605240 是一种口服有效的特异性 PI3Kγ 抑制剂,IC50 值为 8 nM,Ki 值为 7.8 nM。
 
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    AS-605240的生物活性
 
    体外研究
 
    AS-605240是PI3Kγ的同种型选择性抑制剂,对PI3Kδ和β的选择性超过30倍,对PI3Kα的选择性分别为18和7.5倍。AS-605240显示对RAW264小鼠巨噬细胞中C5a介导的PKB磷酸化的抑制作用,IC 50为0.09μM。AS-605240阻断MCP-1诱导的PKB磷酸化,并且在用CSF-1刺激后几乎没有或没有效果。AS-605240以浓度依赖性方式抑制MCP-1介导的PKB及其下游底物GSK3α和β的磷酸化。AS605240以剂量依赖性方式抑制BDC2.5 CD4 + T细胞的增殖。
 
    体内研究
 
    AS-605240(30 mg / kg BW,口服,每12 h)显着降低小鼠肺中FoxM1的表达,并且无法恢复血管完整性[1]。AS-605240可减少RANTES诱导的腹膜中性粒细胞募集,ED 50为9.1 mg / kg。在CCL5模型中,AS-605240显示ED 50值为10mg / kg,与Pik3cg - / -小鼠中观察到的中性粒细胞募集减少的百分比相关。AS-605240(50 mg / kg,po)可显着降低关节炎症的临床和组织学征象,其程度与Pik3cg - / -小鼠相似[2]。AS605240(30 mg / kg,ip)抑制NOD小鼠脾细胞中的细胞内PAkt并延缓糖尿病的发作。AS605240还可预防前驱糖尿病NOD小鼠的自身免疫性糖尿病,并抑制自身反应性T细胞,同时增加NOD小鼠的Tregs。AS605240(30 mg / kg,ip)逆转新高血糖NOD小鼠的高血糖症,通过Tregs逆转早期糖尿病NOD小鼠的高血糖症并抑制胰岛中的T细胞浸润,同时增加Tregs [3]。AS605240(25,50 mg / kg)显着降低了大鼠的总细胞数和巨噬细胞,中性粒细胞和淋巴细胞的数量。AS605240在25 mg / kg AS605240 + BLM组中显着降低BALF中TNF-α和IL-1β水平至132.7±11.2 pg / mL和49.2±11.3 pg / mL,以及131.3±10.7和49.6±8.8 pg / mL。分别为50mg / kg AS605240 + BLM组。AS605240抑制博来霉素诱导的肺纤维化中纤维蛋白原的产生。AS605240抑制博莱霉素诱导的肺纤维化模型中炎症细胞Akt的磷酸化。
 
    实验参考方法
 
    激酶检测
 
    人PI3Kγ(100毫微克)的混合物在室温下温育与激酶缓冲液(10mM的MgCl 2,1mM的β甘油磷酸,1mM的DTT,0.1mM的钠3 VO 4,0.1%胆酸钠和-15 M ATP / 100 NCIγ[ 33在抑制剂或DMSO存在下,P 1 ATP,最终浓度)和含有18 M PtdIns和250 M PtdSer(最终浓度)的脂质囊泡。通过加入250g新霉素包被的闪烁亲近测定(SPA)珠子来终止激酶反应并继续进行。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    细胞分析
 
    将总共??5×10 5个 BDC2.5脾细胞和50μg/ mL BDC2.5-肽在96孔圆底板中体外孵育48小时。然后用1μCi氚标记的胸苷[ 3 H] 脉冲培养物以确定细胞增殖。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    在这项研究中,将大鼠饲养一周以确认体重,然后随机分成四个实验组:(a)对照组(大鼠仅给予载体); (b)BLM组(用BLM诱导大鼠); (c)BLM + 25mg / kg AS605240组(用BLM诱导大鼠,然后用25mg / kg AS605240给药); (d)BLM + 50mg / kg AS605240组(除了不同剂量的50mg / kg AS605240外,与前一组相同的方案)。此外,仅给予5只大鼠50mg / kg AS605240以检测AS605240是否与前四组同时具有任何副作用。(c),(d)和AS605240给予组中的大鼠通过管饲法口服施用25,50和50mg / kg AS605240,而对照组和BLM组中的大鼠在第1天(当天)仅给予等量生理盐水。给予大鼠BLM标记为第0天
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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