AS-605240是Pi3j抑制剂

    AS-605240 是一种口服有效的特异性 PI3Kγ 抑制剂，IC50 值为 8 nM，Ki 值为 7.8 nM。

 

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    AS-605240的生物活性

 

    体外研究

 

    AS-605240是PI3Kγ的同种型选择性抑制剂，对PI3Kδ和β的选择性超过30倍，对PI3Kα的选择性分别为18和7.5倍。AS-605240显示对RAW264小鼠巨噬细胞中C5a介导的PKB磷酸化的抑制作用，IC 50为0.09μM。AS-605240阻断MCP-1诱导的PKB磷酸化，并且在用CSF-1刺激后几乎没有或没有效果。AS-605240以浓度依赖性方式抑制MCP-1介导的PKB及其下游底物GSK3α和β的磷酸化。AS605240以剂量依赖性方式抑制BDC2.5 CD4 + T细胞的增殖。

 

    体内研究

 

    AS-605240（30 mg / kg BW，口服，每12 h）显着降低小鼠肺中FoxM1的表达，并且无法恢复血管完整性[1]。AS-605240可减少RANTES诱导的腹膜中性粒细胞募集，ED 50为9.1 mg / kg。在CCL5模型中，AS-605240显示ED 50值为10mg / kg，与Pik3cg - / -小鼠中观察到的中性粒细胞募集减少的百分比相关。AS-605240（50 mg / kg，po）可显着降低关节炎症的临床和组织学征象，其程度与Pik3cg - / -小鼠相似[2]。AS605240（30 mg / kg，ip）抑制NOD小鼠脾细胞中的细胞内PAkt并延缓糖尿病的发作。AS605240还可预防前驱糖尿病NOD小鼠的自身免疫性糖尿病，并抑制自身反应性T细胞，同时增加NOD小鼠的Tregs。AS605240（30 mg / kg，ip）逆转新高血糖NOD小鼠的高血糖症，通过Tregs逆转早期糖尿病NOD小鼠的高血糖症并抑制胰岛中的T细胞浸润，同时增加Tregs [3]。AS605240（25,50 mg / kg）显着降低了大鼠的总细胞数和巨噬细胞，中性粒细胞和淋巴细胞的数量。AS605240在25 mg / kg AS605240 + BLM组中显着降低BALF中TNF-α和IL-1β水平至132.7±11.2 pg / mL和49.2±11.3 pg / mL，以及131.3±10.7和49.6±8.8 pg / mL。分别为50mg / kg AS605240 + BLM组。AS605240抑制博来霉素诱导的肺纤维化中纤维蛋白原的产生。AS605240抑制博莱霉素诱导的肺纤维化模型中炎症细胞Akt的磷酸化。

 

    实验参考方法

 

    激酶检测

 

    人PI3Kγ（100毫微克）的混合物在室温下温育与激酶缓冲液（10mM的MgCl 2，1mM的β甘油磷酸，1mM的DTT，0.1mM的钠3 VO 4，0.1％胆酸钠和-15 M ATP / 100 NCIγ[ 33在抑制剂或DMSO存在下，P 1 ATP，最终浓度）和含有18 M PtdIns和250 M PtdSer（最终浓度）的脂质囊泡。通过加入250g新霉素包被的闪烁亲近测定（SPA）珠子来终止激酶反应并继续进行。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    细胞分析

 

    将总共??5×10 5个 BDC2.5脾细胞和50μg/ mL BDC2.5-肽在96孔圆底板中体外孵育48小时。然后用1μCi氚标记的胸苷[ 3 H] 脉冲培养物以确定细胞增殖。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    Animal Administration

 

    在这项研究中，将大鼠饲养一周以确认体重，然后随机分成四个实验组：（a）对照组（大鼠仅给予载体）; （b）BLM组（用BLM诱导大鼠）; （c）BLM + 25mg / kg AS605240组（用BLM诱导大鼠，然后用25mg / kg AS605240给药）; （d）BLM + 50mg / kg AS605240组（除了不同剂量的50mg / kg AS605240外，与前一组相同的方案）。此外，仅给予5只大鼠50mg / kg AS605240以检测AS605240是否与前四组同时具有任何副作用。（c），（d）和AS605240给予组中的大鼠通过管饲法口服施用25,50和50mg / kg AS605240，而对照组和BLM组中的大鼠在第1天（当天）仅给予等量生理盐水。给予大鼠BLM标记为第0天

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。