Vericiguat

　　Vericiguat （BAY1021189） 是有效的，有口服活性的，可溶的鸟苷酸环化酶 （guanylate cyclase） 刺激物。

 

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　　生物活性

 

　　在体外

 

　　禽卫蜥（0.01总碱度M至100总碱度M）对重组sGC的刺激作用依赖1.7 ~ 57.6倍。当与NO供体二乙胺/一氧化氮复合物（DEA/NO）结合时，vericiguat和DEA/NO在大范围的浓度范围内对酶活性产生协同作用。在vericiguat浓度最高（100 liu M）和DEA/NO浓度最高（100 nM）时，sGC的比活性是基线的341.6倍。Vericiguat刺激sGC报告细胞系浓度依赖，EC50为1005±145 nM。Vericiguat对苯肾上腺素诱导的兔大隐动脉环、兔主动脉环和犬股静脉环的收缩作用浓度依赖，IC50值分别为798、692和3072 nM。禽毒鼠对u46619诱导的猪冠状动脉环收缩的抑制作用是浓度依赖性的，其IC50为956 nM

 

　　在活的有机体内

 

　　慢性口服3或10 mg/kg vericiguat qd可在研究过程中显著降低血压升高。然而，在3毫克/公斤和10毫克/公斤的治疗组中，血压升高的总体趋势并没有停止。Vericiguat治疗3或10 mg/kg可显著降低肾损伤分子金-1和骨桥蛋白的表达，这两种分子被用作肾损伤和功能障碍的生物标志物。Vericiguat的结果是显著的和剂量依赖性的存活率增加。在3 mg/kg qd处理组和10 mg/kg qd处理组中，治疗结束时大鼠存活率分别为70%和90%。

 

　　实验参考方法

 

　　动物实验方法

 

　　大鼠：将大鼠随机分为三个研究组：安慰剂组（对照组）、低剂量组24只、高剂量组24只（po分别灌胃3 mg/kg / d、10 mg/kg / d）。在研究开始前（第0天）和第7天、第14天和第21天通过尾袖法测量一次血压，以排除组间已有的差异。在第1、8、15天和研究结束时评估体重和生存率。研究结束时（第22天），麻醉所有动物，采集血液，处死动物；取血以评估血浆参数，心脏被解剖到左右心室，并称重以评估潜在的心脏肥厚。提取[1]后测定血浆中肌酐、尿素和肾素活性。

 

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