结肠癌宣传月-最新抗结肠癌小分子抑制剂-MCE

　　每年3月是美国“结肠癌宣传月”，Colorectal Cancer(CRC)是全球第二大常见癌症，平均而言，男性患结直肠癌的终生风险大约为23分之一，女性大约为25分之一。MCE作为全球领先的抑制剂品牌，实时追踪业内最新抗结肠癌小分子抑制剂。MCE，您身边的抑制剂大师！

 

　　DK419

 

　　DK419是一种有效、可口服的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂，IC50值为0.19μM。DK419能降低Axin2，β-catenin，c-Myc，Cyclin D1和Survivin能够改变细胞内耗氧率，诱导pAMPK的产生。

 

　　Wnt/β-Catenin是典型的Wnt途径，Wnt/β-Catenin信号传导失调与癌症发生有关。

 

　　Wang J等人的研究中，在体外，DK419能阻断Wnt/β-catenin基因转录(IC50=0.19μM)，DK419(12.5μM)降低了结直肠癌细胞系中的蛋白质水平，例如Axin2、β-catenin、c-Myc、CyclinD1、Survivin等蛋白。DK419(1μM)增加氧消耗率并诱导结肠细胞中AMPK磷酸化，但并不影响AMPK的水平。最重要的是，DK419具有很强的抗癌活性，它抑制了几种结肠癌细胞的增殖(IC50值为0.07-0.36μM)。在体内，DK419同样能抑制肿瘤生长，口服DK419(1 mg/kg;日/次）可抑制小鼠中CRC240 PDX肿瘤的生长。

 

　　总而言之，DK419是一种高效、口服有效的Wnt/β-catenin抑制剂，在治疗结直肠癌方面具有巨大潜力。

 

　　Wang J,et al.Bioorg Med Chem.2018 Nov1;26(20):5435-5442.

 

　　BI8622

 

　　BI8622是一种泛素连接酶HUWE1特异性拮抗剂，IC50为3.1μM。

 

　　HUWE1是一种重要的结肠肿瘤抑制基因，可抑制MYC信号传导，DNA损伤积累和肿瘤发生。

 

　　Stefanie Peter等人的研究中，基于HUWE1的HECT结构域自身泛素化，对HUWE1测定活性体外以进行小分子高通量筛选。首先，从840,243种化合物中，筛选出2,765个具有HUWE1抑制活性的hit。重复实验后，鉴定出了UBA1或UbcH5b的抑制剂。研究人员在HUWE1和NEDD4自身泛素化测定中确定剂量反应，并且去除了抑制NEDD4自泛素化的化合物。这一系列实验中鉴定出了HUWE1的抑制剂BI8622(IC50=3.1μM)。此外，BI8622可诱导HUWE1异位表达以去除HeLa细胞中MCL1的泛素化(IC50=6.8μM)。BI8622还抑制Ls174T细胞的集落形成(IC50≈8.4μM)。

 

　　Peter S,et al.EMBO Mol Med.2014 Dec;6(12):1525-41.

 

　　RK-287107

 

　　RK-287107是一种有效的特异性tankyrase抑制剂，抑制tankyrase-1和tankyrase-2，IC50分别为14.3和10.6 nM。RK-287107可阻断结直肠癌细胞生长。

 

　　Wnt/β-catenin信号转导的异常激活可导致肿瘤发生，并促进结直肠癌细胞的增殖。tankyrases(tankyrase-1和tankyrase-2)是PARP家族蛋白的成员。tankyrase抑制剂可下调β-catenin并抑制APC突变的结肠癌细胞生长。

 

　　Anna Mizutani等人的研究中，证明了RK-287107可以有效抑制tankyrases，但不抑制PARP1酶的活性。RK-287107能导致Axin2积聚，并下调β-catenin、T细胞因子/淋巴增强因子的活性和结肠癌细胞中携带短截的APC突变的靶向基因的表达。一致的是，RK-287107抑制APC突变的(β-catenin依赖性)结肠癌细胞的生长，但不抑制APC野生型的（β-catenin非依赖性）结肠癌细胞的生长。此外，在小鼠肿瘤移植模型中，口服耐受剂量的RK-287107通过阻断β-catenin信号通路抑制了人结肠癌细胞的肿瘤生长。

 

　　Mizutani A,et al.Cancer Sci.2018 Dec;109(12):4003-4014.

 

　　S130

 

　　S130是一种高亲和力、选择性的半胱氨酸蛋白酶ATG4B的抑制剂,IC50值为3.24µM。S130可以抑制自噬通量。

 

　　半胱氨酸蛋白酶ATG4B在自噬机制中起关键作用，而人类ATG4B在癌症的发展中至关重要，因而成为潜在的治疗靶标蛋白。

 

　　Yuanyuan Fu等人通过in silico筛选结合体外分析，发现了高效的ATG4B抑制剂S130(IC50=3.24μM)。S130主要通过自噬溶酶体的周转抑制ATG4B。而且，S130会导致自噬溶酶体的积累。S130能有效阻止大肠癌细胞的生长。此外，S130对贴壁细胞和悬浮细胞都有显著的细胞毒性作用，如HeLa（IC50=16.1μM），HCT116(IC50=9.0μM),HL60(IC50=4.7μM)。S130显著地减缓了移植的结肠癌细胞的生长，且结合热量限制效果更好。S130的抗肿瘤作用可能是通过抑制自噬，激活细胞凋亡以及增加压力敏感性起作用。

 

　　总的来说，S130S是一种有前景的具有自噬抑制和肿瘤抑制作用的ATG4B抑制剂。