PF-4708671

    PF-4708671 是一种有效的细胞渗透性 S6K1 抑制剂，Ki 为 20 nM，IC50 为 160 nM。

 

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    PF-4708671的生物活性

 

    体外

 

    PF-4708671体外抑制全长S6K1的活性，K i为20 nM，S6K1从IGF1刺激的HEK293细胞中分离，IC 50为0.16μM，仅抑制密切相关的S6K2亚型（IC）50 65μM的）。PF-4708671抑制RSK1（IC 50为4.7μM）和RSK2（IC 50为9.2μM）的效力比S6K1低20倍。PF4708671抑制MSK1（IC 50为0.95μM ）比S6K1弱4倍。用（i）载体（DMSO），（ii）OSI-906（5μM），（iii）PF-4708671（10μM）和（iv）OSI-906（5μM）+ PF-4708671处理HCT116细胞。 （10μM）不同的时间。单独用OSI-906（实心方块）或单独用PF4708671（空心圆）处理的HCT116细胞稍微抑制细胞生长。相反，在用OSI-906和PF-4708671的组合处理（闭合圆圈）2天后，HCT116细胞中的增殖被显着抑制。当用OSI-906和PF-4708671的组合处理SW480细胞时，也观察到类似的结果。与媒介物，OSI-906单独或单独使用PF-4708671的HCT116或SW480细胞相比，OSI-906 + PF-4708671处理细胞的集落形成也显着降低

 

    在体内

 

    用OSI-906 + PF-4708671的组合治疗的小鼠中的肿瘤生长速率明显慢于单独的OSI-906（P = 0.0189）或单独的PF4708671（P = 0.0165）治疗的小鼠。在OSI-906 + PF-4708671处理的小鼠中，平均肿瘤体积约为用OSI-906（P = 0.0056）或单独使用PF-4708671（P <0.001）治疗的小鼠的50％。日治疗。

 

    PF-4708671的实验参考方法

 

    细胞分析

 

    使用GEO，HT29，SW480和HCT116细胞。用XTT和克隆形成测定法测定OSI-906或OSI-906和PF-4708671的组合对细胞增殖的影响。使用Cell Proliferation Kit II（XTT）进行XTT测定。对于克隆形成测定，将细胞（1×10 3细胞/孔）接种在6孔板上，随后用药物（OSI -906μM，PF-470867110μM）处理。孵育1周后，用1％结晶紫染色细胞，计数并记录菌落数。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

    动物管理局

 

    小鼠

 

    将5至6周龄雌性无胸腺裸鼠（Hsd：Athymic Nude-Foxn1nu）随机分配至以下组（5只小鼠/组）。为了注射HT29-L和HT29-P细胞，用载体（25mM酒石酸）或OSI-906（30mg / kg）处理小鼠12天。为了注射HCT116细胞，用（i）载体（25mM酒石酸）处理小鼠; （ii）单独OSI-906（30 mg / kg）; （iii）单独的PF-4708671（60mg / kg）; （iv）OSI-906（30mg / kg）+ PF-4708671（60mg / kg），并用药物口服治疗14天。车辆和OSI-906每天给予一次，PF-4708671每隔一天给予一次。最后一次治疗后24小时，处死小鼠并测量肿瘤重量.

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。