Olesoxime-TRO 19622

    Olesoxime (TRO 19622) 是一种靶向线粒体的神经保护性试剂，促进细胞存活，EC50 为 3.2±0.2 ?M。

 

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    生物活性

 

    体外

 

    接种后1小时暴露于Olesoxime（TRO 19622）（0.1至10μM）显着保护原代胚胎大鼠脊髓MN（已培养3天，无脑源性，睫状和胶质细胞源性神经营养因子）死亡。在10μM的浓度下，Olesoxime（TRO 19622）维持神经营养因子（脑源性，睫状和神经胶质衍生的神经营养因子）组合支持的神经元的存活率为74±10％。该测定中的平均EC 50为3.2±0.2μM。除了保存MN细胞体外，Olesoxime（TRO 19622）也促进了神经突的生长。浓度为1μM，使细胞存活率仅增加38％，Olesoxime（TRO 19622）使每个细胞的整体神经突向外生长增加54％。Olesoxime（TRO 19622）属于一个新的胆固醇肟家族，鉴定其对缺乏神经营养因子的纯化运动神经元的生存促进活性。Olesoxime（TRO 19622）靶向线粒体外膜的蛋白质，浓缩在线粒体上并阻止由氧化应激介导的通透性转换孔开放。

 

    在体内

 

    每日给予成年小鼠Olesoxime（TRO 19622）（3或30 mg / kg sc）超过2个月的耐受性良好，无毒性或不良反应。当动物在损伤后口服治疗5天后，Olesoxime（TRO 19622）以剂量依赖性方式增加运动神经元细胞体存活，在100mg / kg的最高剂量下显着挽救。在该剂量下，运动神经元存活率为29±2％（n = 18），相当于与媒介物治疗的动物相比，存活率增加42％。接受3mg / kg / d或30mg / kg / d Olesoxime（TRO 19622）预防性治疗的紫杉醇治疗大鼠每cm 2分别具有239±17.6和247±14.4 IENF。对于两种剂量，降低显着小于施用载体的紫杉醇处理的大鼠中观察到的46％降低。然而，两种剂量产生的减少（25％和22％）相对于幼稚对照组显着不同

 

    实验参考方法

 

    Animal Administration

 

    小鼠

 

    使用60mg / kg ip氯胺酮水合物麻醉8周龄的C57bl / 6RJ小鼠。为了降低响应Olesoxime（TRO 19622）的性别相关差异的风险，仅使用雌性小鼠。右侧坐骨神经在大腿中部手术暴露，并在坐骨神经三叉神经附近5毫米处被压碎。用止血钳（宽度1.5mm）将神经压碎两次，持续30秒，每次挤压之间旋转90°。通过测量复合肌肉动作电位（CMAP）和坐骨神经受损区域的组织学研究，在6周内评估坐骨神经变性/再生。Olesoxime（TRO 19622）以0.3,3和30mg / kg皮下给药。治疗开始于挤压伤的那天，并且它们每天持续6周。总共，每组15只动物用于该研究。使用Neuromatic 2000M肌电图仪每周进行一次肌电图，持续6周。使用100mg / kg ip氯胺酮水合物麻醉小鼠。在超大强度（12.8mA）下对坐骨神经进行单次0.2ms刺激后，在腓肠肌中测量CMAP。测量动作电位的幅度（毫伏）和等待时间（毫秒）。

 

    大鼠

 

    成年雄性Sprague-Dawley大鼠（200-300g）。Olesoxime（TRO 19622）或载体通过口服强饲法以5mL / kg的体积给药。根据先前的神经保护和镇痛活动报告，选择此处使用的TRO19622剂量（3-100mg / kg）。

 

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。