Elacestrant降解剂

　　Elacestrant（RAD1901） 是一种具有口服活性的的选择性雌激素受体 （ER） 降解剂 （SERD），对 ERα 和 ERβ 的IC50 值分别为 48 和 870 nM。

 

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　　Elacestrant的生物活性

 

　　体外研究

 

　　RAD1901选择性结合并降解ER，是ER阳性乳腺癌细胞增殖的有效拮抗剂。RAD1901对ERα表达的抑制表现出剂量依赖性，EC50为0.6 nM。用E2处理er阳性的MCF-7细胞可导致细胞增殖的强效和剂量依赖性增加，EC50为4 pM。RAD1901在10pm E2存在下处理细胞，导致细胞增殖的剂量依赖性下降，IC50值为4.2 nM。

 

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　体内研究

 

　　RAD1901对MCF-7异种移植瘤模型的肿瘤生长产生了强大和深远的抑制作用。rad1901 -处理的动物存活时间比对照组或富维strant处理的动物更长。RAD1901保留卵巢切除引起的骨丢失，并防止E2的促子宫效应。

 

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　　实验参考方法

 

　　激酶试验

 

　　RAD1901在ES2筛选缓冲液中被连续稀释到10 ~ 10-6 μM的浓度。每一种稀释液均等量（25 μL）加入384孔黑色微量滴定板，一式三份。ER - Fluormone配合物按指示制备，含2 nM Fluormone ES2和30 nM ER。在每个反应孔中加入25 μL的该制剂。将板密封并在室温下黑暗中孵育4小时。测量每孔的极化值，并将其与测试化合物的浓度进行对比。IC50由至少三个独立实验确定，E2作为阳性对照。

 

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　　细胞试验

 

　　在增殖试验中，将MCF-7细胞用含有10 pM E2的2%除炭FBS-MEM （RAD1901或额外的E2，浓度为10-9 - 1 m）处理。培养48 h后去除培养液，加入100 μl CellTiter Glo溶解细胞。在测光仪上测量发光信号之前，在摇板机上轻轻混合10分钟。然后定义测试化合物的EC50和ic50为。

 

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　　动物实验方法

 

　　小鼠：RAD1901以干粉的形式储存，在去离子水中加入0.5% （w/v）甲基纤维素作为均匀悬浮液。肿瘤细胞植入14天后，小鼠被随机分为9组，每组15只，分别给予对照剂、他莫西芬（每隔一天1 mg/只动物）、富维司坦（0.5 mg/只动物每天）或RAD1901（0.3、1、3、10、30、60、90和120 mg/kg每天）治疗。每周评估两次肿瘤体积。

 

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