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SAR131675是VEGFR3抑制剂

    SAR131675是有效,选择性的 VEGFR3 抑制剂,IC50 值为23 nM。
 
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    SAR131675的生物活性
 
    体外
 
    AR131675对VEGFR-3具有高选择性,对107种受体,酶,离子通道和65种激酶具有选择性。然而,它对VEGFR-2具有中度活性,VEGFR-3 / VEGFR-2比率约为10.SAR131675抑制HEFR细胞中VEGFR-3酪氨酸激酶活性和VEGFR-3自身磷酸化,IC 50值为20和45 nM,分别。SAR131675剂量依赖性地抑制由VEGFR-3配体VEGFC和VEGFD诱导的原代人淋巴细胞的增殖,IC 50为约20nM。SSAR131675对一组30个肿瘤和原代细胞没有抗增殖活性,进一步显示其高特异性,表明SAR131675不是细胞毒性或细胞抑制剂。
 
    在体内
 
    SAR131675在小鼠中具有非常好的耐受性,并且在几种原位和同系模型中显示出有效的抗肿瘤作用,包括乳腺4T1癌和RIP1Tag2肿瘤。有趣的是,它显着减少淋巴结侵袭和肺转移,显示其体内抗淋巴管生成活性。SAR131675显着降低4T1肿瘤中的TAM浸润和聚集。
 
    实验参考方法
 
    激酶测定
 
    多孔板预涂有合成聚合物基质poly-Glu-Tyr(polyGT 4:1)。该反应是在激酶缓冲液的存在下进行(10×:50mM Hepes缓冲液,pH 7.4中,20毫摩尔MgCl 2,0.1mM的的MnCl 2,和0.2mM的Na 3 VO 4),补充了ATP和二甲亚砜(DMSO)阳性对照(C +)或SAR131675(范围为3-1,000 nM)。对于VEGFR-1和VEGFR-3,ATP使用30μM,对于VEGFR-2,ATP使用15μM。用与辣根过氧化物酶偶联的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(mAb)探测磷酸化的poly-GT,并在黑暗中用HRP显色底物(OPD)显色。然后通过加入100μL1.25mol/ LH 2 SO 4终止反应,使用Envision分光光度计在492nm处测定吸光度。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    细胞分析
 
    将HLMVEC接种在涂有0.3%明胶(每孔5000个细胞)的96孔板中。在不存在或存在SAR131675的情况下,将细胞在RPMI 0.1%FCS中与VEGFA(10ng / mL)VEGFC(300ng / mL),VEGFD(300ng / mL)或FGF2(10ng / mL)一起温育。五天后,用细胞Titer-glo发光细胞活力测定法定量活细胞。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    小鼠:将用200μgFGF2或PBS浸渍的无菌海绵盘皮下引入麻醉小鼠的背部。前2天将FGF2重新注入海绵中。在海绵植入当天开始每日口服SAR131675(30,100和300mg / kg / d)。七天后,将动物安乐死并取出海绵,收获并在4℃下在RIPA缓冲液中裂解。在6,000×g离心后,收集上清液用于进一步分析。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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