ALK/ROS1抑制剂Lorlatinib中文名劳拉替尼

　　Lorlatinib(PF-06463922)是一种具有口服活性，选择性，脑渗透性和ATP竞争性的ROS1/ALK抑制剂，具有抗癌活性。Lorlatinib对于ROS1，野生型ALK和ALK^L1196M的Ki分别为0.025 nM，<0.07 nM和0.7 nM。Lorlatinib靶向EML-ALK，并抑制ALK磷酸化，IC₅₀分别为15-43 nM(ALK^L1196)，14-80 nM(ALK^G1269A)，38-50 nM(ALK^1151Tins)，77-113 nM(ALK^G1202R)。

 

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　　生物活性

 

　　体外研究

 

　　Lorlatinib(PF-06463922)对ALK和大量ALK临床突变具有显著的细胞活性，IC₅₀范围为0.2 nM-77 nM。在携带SLC34A2-ROS1融合基因的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中，Lorlatinib显著抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。Lorlatinib还显示出强大的生长抑制活性，并在携带非突变ALK或突变ALK融合的NSCLC细胞中诱导细胞凋亡。

 

　　体内研究

 

　　在大鼠中，Lorlatinib(PF-06463922)表现出低血浆清除率、中等分布容积、合理的半衰期、低p-糖蛋白1介导的外排倾向和100%的生物利用度。在体内，Lorlatinib通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子，以及抑制肿瘤中的细胞周期蛋白Cyclin D1，在表达人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中显示细胞减灭性抗肿瘤功效。Lorlatinib还在携带表达EML4-ALK、EML4-ALK^L1196M、EML4-ALK^G1269A、EML4-ALK^G1202R或NPM-ALK的肿瘤异种移植物的小鼠中表现出显著的抗肿瘤活性。产品推荐：色瑞替尼Ceritinib是ALK抑制剂

 

　　实验参考方法

 

　　细胞检测

 

　　在包含10%FBS的生长培养基中，将细胞播种在96孔板中，并在37°C下培养过夜。第二天，将Lorlatinib或适当的对照物连续稀释加入到指定的孔中，并在37°C下孵育72小时。执行CellTiter-Glo试验以确定相对细胞数目。通过使用四参数分析法拟合浓度-反应曲线来计算IC₅₀值。 相关产品推荐：Repotrectinib

 

　　动物实验

 

　　通过对LSL-FIG-ROS1；Cdkn2a−/−；LSL-Luc小鼠进行颅内立体定向注射Adeno-Cre，开始de novoGBM肿瘤生成，如之前描述。使用以下描述的BLI监测肿瘤发展。一旦肿瘤达到给定大小（107 p-1·s-1·cm-2·sr-1），随机将动物纳入载体对照或3、7、14天的Lorlatinib指定剂量治疗。药物通过皮下植入的Alzet渗透泵给药。治疗后，杀死小鼠，显微切割GBM肿瘤，并将组织在液氮中快速冻结。剩余的大脑用于组织学处理。

 

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