AS-99 TFA
2023-02-06 
MCE小分子
AS-99 TFA 是首创的、有效的、选择性的 ASH1L 组蛋白甲基转移酶抑制剂 （IC50=?0.79??M, Kd=?0.89??M），具有抗白血病活性。AS-99 TFA 在体内阻断细胞增殖，诱导细胞凋亡 （Apoptosis） 和分化，下调 MLL 融合靶基因，减轻白血病。
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生物活性
体外研究
AS-99 TFA针对20种组蛋白甲基转移酶进行测试，包括NSD1, NSD2, NSD3和SETD2。在50?M的AS-99 TFA下，对任何测试的组蛋白甲基转移酶都没有明显的抑制作用，表明对ASH1L的选择性超过100倍。
as -99对没有MLL1易位的白血病细胞（如SET2和K562）增殖的影响弱几倍，在10?M或更高浓度时无影响或影响有限。
As-99（1-8?m;7天）TFA也诱导了MLL白血病细胞的凋亡，但在K562细胞中没有，通过Annexin V阳性细胞的定量评估。
AS-99 TFA抑制MLL融合驱动转录程序。
与dmso处理的细胞相比，AS-99导致H3K36me2峰数量减少。
MCE尚未独立证实这些方法的准确性。这些资料只供参考之用。
rt - pcr
细胞系：molm13细胞
浓度：2-6?M
时间：7天
结果：导致白血病发生所需的典型MLL融合靶基因MEF2C、DLX2、FLT3和HOXA9的剂量依赖性下调。
体内研究
AS-99 （30 mg/kg;i.p。q.d.，连续治疗14天）TFA减轻了小鼠的白血病负担。
AS-99 TFA用于小鼠体内研究，显示在静脉注射和i.p.给药时良好的血浆暴露量（AUC分别为9701 hr* ng/mL和10699 hr* ng/mL），合适的半衰期（~ 5-6 h）和Cmax >10?M。
MCE尚未独立证实这些方法的准确性。这些资料只供参考之用。
动物模型：8 ~ 10周龄雌性NSG小鼠（含MV4;11个细胞）
用量：30 mg/kg
方式和频次：i.p。；Q.d，连续治疗14天
结果：在不影响正常小鼠血细胞计数的情况下，降低了异种移植小鼠MLL白血病模型的白血病负担。
