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AG-1478是EGFR酪氨酸激酶抑制剂

  AG-1478 (Tyrphostin AG-1478) 是一种选择性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,IC50 为 3 nM。AG-1478 对 HCV 和脑心肌炎病毒 (EMCV) 具有抗病毒作用。
 
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  生物活性
 
  体外
 
  AG-1478(AG1478)对于在化学定义的DMEM / F12培养基中培养的人肺(A549)和前列腺(DU145)癌细胞系的生长调节是不可逆的。AG-1478在较低浓度下似乎更有效,但不能完全抑制A549细胞的生长。特定酪氨酸激酶抑制剂AG-1478(AG1478)对EGFR的抑制作用显着降低了心肌成纤维细胞对血管紧张素II介导的TGF-β和纤连蛋白的合成。EGFR被小分子抑制剂AG-1478和IC抑制50 的4 nM。通过流式细胞术评估,Polyfect(PF)和Superfect(SF)处理均导致HEK 293细胞凋亡增加至相似程度。抗氧化剂,tempol,可显着降低PF和SF的树枝状聚合物介导的凋亡。AG-1478(AG1478)的剂量(100μM)比信号研究中的剂量高10倍,被用作阳性对照并显着诱导HEK 293细胞凋亡
 
  体内
 
  在两个肥胖的小鼠模型中,施用AG-1478(AG1478)均可显着减少心肌炎症,纤维化,细胞凋亡和功能障碍。载脂蛋白E-/-首先给小鼠喂食HFD 8周(ApoE-HFD),然后再通过口服管饲法将AG-1478(10 mg / kg /天)或542(10 mg / kg /天)喂食8周。AG-1478或542治疗可在体内影响HFD诱导的心脏EGFR磷酸化,而不会影响血浆中低密度脂蛋白(LDL)和总甘油三酯(TG)的水平。给予EGF(10 nM)会导致EGFR磷酸化的稳定且可再现的升高,可被已知的EGFR磷酸化抑制剂AG-1478(AG1478)阻断。增加Polyfect(PF)剂量可导致EGF诱导的EGFR磷酸化显着降低(p <0.05),但程度要比AG1478少
 
  实验参考方法
 
  细胞测定
 
  将DU145(HTB-81)和A549(CCL-185)细胞以4×10的浓度接种在96孔板上3MEM(DU145细胞)或DMEM(A549细胞)中的细胞数/孔。孵育24小时后,将培养基替换为无血清DMEM / F12(1:1),并补充转铁蛋白(5 mg / mL),亚硒酸钠(2 ng / mL)和白蛋白(0.5 mg / mL)[ DMEM / F12 +]。再孵育24小时(第0天)后,用含酪氨酸激酶抑制剂AG494,AG-1478的无血清DMEM / F12 +培养基代替,其浓度范围分别为1-20μM和0.1-8μM。在37°C,潮湿的环境中继续孵育24小时。改良的结晶紫染色法(CV)和MTT分析法用于确定酪氨酸酪蛋白对靶细胞增殖的影响。使用Tecan多扫描板记录仪测量吸光度
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物实验方法
 
  老鼠
 
  28 C57BL / 6或ApoE-/-将小鼠随机分为四个体重匹配组。用正常动物低脂饮食喂养7只小鼠,其中脂肪含量为10 kcal。%,蛋白质为20 kcal。%,碳水化合物为70 kcal。%,作为正常对照组(对照组或ApoE-LF),其余21只小鼠被喂养用高脂饮食喂养16周,脂肪含量为60 kcal。%的脂肪,20 kcal。%的蛋白质和20 kcal。%的碳水化合物。自9日在接下来的8周中,每天以10 mg / kg /天的剂量通过口管饲法给予AG-1478或542。对照组和HFD组中的小鼠只接受了媒介物(1%CMC-Na溶液)。在ApoE牺牲的前一天-/-在小鼠中,进行多普勒分析以确定病理性心脏肥大。
 
  老鼠
 
  在这项研究中使用了重约300g的雄性Wistar大鼠,并分为以下几组(N = 5)。第1组:非糖尿病(对照,C)动物,第2组:C + PF(10mg / kg作为单次腹膜内(ip)注射给药)第3组:C + SF(10mg / kg ip)。第4组:C + AG-1478(1 mg / kg ip)。第5组:单次腹膜内注射链脲佐菌素(55 mg / kg体重)诱导的患有4周糖尿病(D)的大鼠;第6组:D + PF(10 mg / kg ip ip)第7组:D + SF(10 mg / kg ip ip)和第8组:D + AG-1478(1 mg / kg ip ip)。在处死前,将AG-1478和树状聚合物治疗以单剂量给药24小时。在处死动物之前,在治疗前后评估大鼠的体重和基础葡萄糖水平。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考

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