EC359抑制剂

　　EC359是一种有效的，选择性的，高亲和力的和口服的生物利用度白血病抑制因子受体(LIFR)抑制剂，其Kd值为10.2 nM，可直接与LIFR相互作用以有效阻断LIF/LIFR相互作用。

 

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　　EC359抑制剂的生物活性

 

　　体外研究

 

　　EC359的处理在剂量依赖的方式下显著降低了细胞活力。

 

　　EC359的处理(20 nM,25 nM;72小时;MDA-MB-231和BT-549细胞)显著增加了MDA-MB-231和BT-549细胞中caspase-3/7活性和Annexin V阳性细胞。EC359对TNBC细胞的侵袭具有明显的抑制活性并促进凋亡。

 

　　EC359的处理(100 nM;12小时;BT549细胞)显著降低了一些已知STAT3靶基因（例如STAT1 TGFB1,JUNB,MCL-1等）的表达。

 

　　EC359的处理(100 nM;1小时;MDA-MB-231和BT-549细胞)显著减少了LIF对STAT3的激活，并且减少了OSM和CNTF对STAT3的激活。EC359的处理显著降低了MDA-MB231和BT-549细胞中AKT、mTOR、S6和ERK1/2的磷酸化。EC359的处理还增加了BT549细胞中促凋亡的p38MAPK的磷酸化。

 

　　细胞存活率测定

 

　　细胞株系:BT-549,SUM-159,MDA-MB-231,MDA-MB-468和HCC1806细胞

 

　　浓度:0 nM、1.5 nM、12.5 nM、25 nM、50 nM、100 nM

 

　　孵育时间:3天

 

　　结果:呈剂量依赖性递减的方式降低了细胞存活率。

 

　　体内研究

 

　　EC359（5 mg/kg；皮下注射；每周3天；连续25天；雌性裸鼠）的治疗显著减缓了肿瘤进展。EC359处理组小鼠的体重保持不变，证实了EC359的低毒性。

 

　　动物模型：携带MDA-MB-231细胞的8周大雌性无胸腺裸鼠

 

　　剂量：5 mg/kg

 

　　给药方式：皮下注射；每周3天；持续25天

 

　　结果：显著降低了肿瘤的发展。