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CTEP是mGluR拮抗剂

    CTEP(RO 4956371) 是一种新颖的,长效的,可口服的 mGlu5 受体别构拮抗剂,IC50 值为 2.2 nM,对其选择性是对其他 mGlu 受体的 1000 多倍。
 
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    体外
 
    CTEP(RO 4956371)在稳定表达人mGlu5的HEK293细胞中抑制quisqualate诱导的Ca 2+  动员,IC 50为11.4nM ,[3 H] IP积累,IC 50为6.4 nM。CTEP(RO 4956371)在稳定表达人mGlu5的HEK293细胞中抑制人mGlu5的组成活性约50%,IC 50为40.1 nM 。
 
    体内
 
    CTEP(RO 4956371)在0.1 mg / kg和0.3 mg / kg的剂量治疗小鼠焦虑症时具有显着活性。在大鼠Vogel冲突饮酒试验中,CTEP(RO 4956371)在0.3 mg / kg和1.0 mg / kg剂量下显着增加饮酒时间,而在较低剂量时则没有效果。CTEP(RO 4956371)(口服)的半衰期为18小时,基于血浆和全脑匀浆中总药物浓度的B / P比率在小鼠中为2.6。单次口服剂量4.5和8.7mg / kg CTEP(RO 4956371)配制成盐水/吐温载体中的微悬浮液后,给予成人C57BL / 6小鼠迅速吸收并在约30分钟后达到接近最大暴露。在成人小鼠中慢性施用,剂量为2mg / kg po,每48小时,持续2个月,达到240ng / g的最小CTEP(RO 4956371)脑暴露。3 H]ABP688在已知表达mGlu5的小鼠脑区域中,并且在全脑匀浆中测量的平均化合物浓度为77.5ng / g的剂量实现了50%的置换。CTEP(RO 4956371)(2mg / kg,po bid)在小鼠中每48小时实现不间断的mGlu5占有率。CTEP(RO 4956371)(2 mg / kg,po)治疗可纠正Fmr1敲除小鼠中海马长期抑郁,过度蛋白质合成和听源性癫痫发作。
 
    实验参考方法
 
    激酶测定
 
    对于所有过滤放射性配体结合测定,将表达靶受体或受体组合的膜制剂重悬于放射性配体结合缓冲液(15mM Tris-HCl,120mM NaCl,5mM KCl,1.25mM CaCl 2和1.25mM MgCl 2)中。pH7.4),将膜悬浮液与适当浓度的放射性配体和未标记的药物在96孔板中以200μL的总体积混合,并在适当的温度下孵育60分钟。在温育结束时,将膜过滤到Whatman Unifilter上,用含有0.1%聚乙烯亚胺的ish缓冲液(50mM Tris-HCl,pH7.4)与Filtermate 196收集器预孵育,并用冰冷的无水缓冲液洗涤三次。在每孔加入45μLMicroScint40并振荡20分钟后,在Topcount微孔板闪烁计数器上对捕获在过滤器上的放射性进行定量,并进行猝灭校正。在中试实验中确定每个测定的膜浓度和孵育时间。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    成年雄性Sprague-Dawley大鼠(体重约180-210g)和雄性NMRI小鼠(体重约25g)由Charles River提供。将大鼠分组饲养,并将小鼠单独饲养在控制温度(20-22℃)和12小时光照/黑暗循环(上午6:00点亮)的单独容纳室中。允许动物随意获取食物和水,但Vogel冲突饮酒测试中使用的除外,其中在训练期间水的获取受到限制,如下所述。所有制剂在用于载体前立即制备,由0.9%NaCl(w / v)和0.3%吐温80(v / v)溶液组成,用于口服CTEP(RO 4956371),MPEP,MTEP和fenobam; 0.9%NaCl溶液用于MPEP和MTEP静脉注射; 和30%N-甲基吡咯烷酮,42%羟丙基-γ-环糊精,静脉注射用于fenobam的28%水。对于大鼠,口服给药的给药量为5mL / kg,对于小鼠为10mL / kg,对于静脉内给药为2.5mL / kg,对于小鼠皮下应用为10mL / kg。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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