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靶向肿瘤代谢治疗

  癌症是严重威胁人们生命健康的重大疾病之一图片。由于疗效十分有限,毒副作用较大和耐药性的产生等问题,传统的放化疗已经不能满足巨大的临床需求。
 
  靶向治疗作为一种高效且安全的治疗方法,成为抗肿瘤研究的热点。近年来,随着人们对肿瘤代谢研究的深入,打开了肿瘤靶向治疗的新视角。
 
  肿瘤代谢的简介
 
  肿瘤代谢的起源在于奥托·沃伯格(Otto Warburg) 的假设,他也因发现线粒体呼吸链复合物 IV 而获得 1931 年诺贝尔生理学或医学奖Warburg 观察到,与正常组织相比,体外癌组织切片使用大量葡萄糖生成乳酸 (即使在有氧的情况下也是如此),这种现象称为有氧糖酵解或 Warburg 效应。从此,拉开了肿瘤代谢的研究大门,为肿瘤靶向治疗提供了新方向。
 
  肿瘤具有遗传和组织学异质性,但恶性肿瘤似乎涉及一些途径的共同诱导,以支持合成代谢、分解代谢和氧化还原平衡等核心功能。这些途径的诱导可以通过影响癌细胞的信号通路进行调节
 
  如下图 1 所示,肿瘤细胞中 mTORC1 异常激活,其诱导合成代谢生长途径,导致核苷酸、蛋白质和脂质合成。p53 等抑癌基因的缺失或 MYC 等癌基因的激活通过调节代谢基因的转录进一步促进合成代谢。当然,代谢途径也可以通过调节活性氧 (ROS)、乙酰化和甲基化来控制信号传导
  图 1. 调节肿瘤代谢的信号通路
 
  肿瘤代谢与肿瘤生长
 
  在肿瘤发生和转移过程中,需要氧化还原的平衡状态。一个典型的氧化还原平衡模型是:当肿瘤发生时,癌细胞的代谢活性增加,导致活性氧产生增加,随后,激活支持癌细胞增殖、存活和代谢适应的信号通路。因此,为了防止活性氧的毒性损伤,肿瘤细胞通过代谢途径增加其抗氧化能力,以协助肿瘤进展。
 
  肿瘤代谢与肿瘤免疫逃逸
 
  肿瘤微环境中,除了营养有限性和酸性条件的变化,另一个特征是含有促进肿瘤进展的不同细胞类型。
 
  肿瘤微环境的营养有限且呈酸性。在营养素可用性较低时,癌细胞利用溶酶体和相邻间质细胞进行的巨胞饮作用或自噬激活可产生代谢物,维持核苷酸合成和癌细胞存活。与此同时,癌细胞释放的代谢物通过限制营养素 (特别是氨基酸)来</span>促进免疫抑制性免疫细胞并抑制细胞毒性CD8+T细胞的功能
  图 2. 肿瘤微环境内细胞的代谢串扰
 
  肿瘤代谢与肿瘤转移
 
  肿瘤细胞转移是导致癌症患者死亡的一大原因之一。在过去几年中,肿瘤代谢研究的一个新兴方向是肿瘤转移。总体来说,这方面的研究报道还相对较少。对于该领域来说,破译转移和定植于远端器官的细胞代谢脆弱性至关重要
 
  转移是指将原发性癌细胞传播到远端器官定植的生物学过程,肿瘤代谢的改变与转移的多个步骤密切相关,例如:肿瘤细胞对基底膜的侵袭、细胞迁移到周围的血管系统或淋巴系统;在循环中生存;以及血管系统的外渗和继发肿瘤部位的定植等。
 
  如图 3 所示,代谢产物,例如甲基丙二酸 (MMA),可以控制肿瘤细胞侵入和迁移到周围循环系统 (即血管内)。代谢途径:例如通过减轻 ferroptosis 的途径,可以促进肿瘤细胞在循环中的存活。此外,血管系统的外渗和继发肿瘤部位的定植也需要改变代谢,使癌细胞适应新的营养环境。
  图 3. 代谢调节肿瘤转移的多个步骤
 
  肿瘤代谢的治疗前景
 
  肿瘤代谢可以有效促进肿瘤细胞的增殖、生长、迁移和侵袭等关键的生物学过程。那么,通过抑制肿瘤细胞的代谢途径,可以有效的阻止肿瘤的发生和发展。因此,靶向肿瘤代谢是一个非常有前途的治疗手段
 
  值得注意的是,靶向肿瘤代谢 (特别是转移形成),可能会导致肿瘤微环境中的基质细胞产生系统性效应。尽管如此,靶向肿瘤微环境 (例如,肿瘤血管系统、免疫抑制细胞和癌细胞等) 的代谢特征也可以实现有益的效果。如图 4 所示,虽然药物可以损害 CD4+T 细胞、上皮细胞和成纤维细胞等,但是同时杀伤转移性癌细胞和免疫抑制性细胞并激活 CD8+T 细胞,从而实现抗肿瘤效果。
  图 4. 肿瘤微环境中的靶向代谢
 
  总结:
 
  代谢重编程使肿瘤细胞能够产生足够的 ATP 作为能量来源,同时维持氧化还原平衡,并生物合成肿瘤细胞生存、生长和增殖所必需的物质。代谢重编程还有助于肿瘤细胞发生免疫逃逸和转移侵袭。
 
  因此,利用肿瘤细胞和正常细胞之间的代谢差异,靶向肿瘤代谢成为一种有前途的抗癌策略。我们相信,根据肿瘤代谢的新见解,不断提出新的治疗策略,攻克癌症指日可待。
 
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