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SD-36降解剂

  SD-36 是一种有效的 PROTAC STAT3 降解剂 (Kd=~50 nM),与其他 STAT 成员相比具有很高的选择性。SD-36 有效降解细胞中突变的 STAT3 蛋白,并抑制 STAT3 的转录活性 (IC50=10 nM)。SD-36 发挥强大的抗肿瘤活性,并在小鼠肿瘤模型中实现了完整而持久的肿瘤消退。SD-36 由 STAT3 抑制剂 SI-109、 linker 和一个用于 E3 泛素连接酶的 CRBN 配体 Lenalidomide 类似物组成。
 
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  生物活性
 
  体外活性
 
  SD-36通过诱导细胞周期停滞和/或凋亡来抑制部分急性髓细胞白血病和间变性大细胞淋巴瘤细胞系的生长
 
  SD-36(0.005-5μM; 4天)证明有效活性(IC50<2μM)在MOLM-16,DEL,Karpas-299,KI-JK,SU-DHL-1,SUP-M2细胞系中
 
  SD-36(1μM; 5小时)完全耗尽了MOLM-16细胞中的单体和二聚体STAT3蛋白
 
  细胞活力测定
 
  细胞系:MOLM-16,DEL,Karpas-299,KI-JK,SU-DHL-1,SUP-M2细胞系
 
  浓度:0.005、0.05、0.5、5μM
 
  时间:4天
 
  结果:证实的有效活性(IC50<2μM)
 
  体内活性
 
  SD-36(25-100 mg / kg;静脉内;每周给药4周)可在小鼠中实现完全持久的肿瘤消退
 
  在SU-DHL-1异种移植模型中,SD-36在每周第1天,第3天和第5天以25和50 mg / kg的剂量有效抑制肿瘤生长,并以相同的时间表以100 mg / kg的剂量完全消退肿瘤
 
  每周3次以50 mg / kg的SD-36完全抑制SUP-M2肿瘤模型中的肿瘤生长
 
  动物模型:SCID雌性小鼠(MOLM-16异种移植模型
 
  剂量:25、50、100毫克/千克
 
  方式和频次:iv; 每周给药4周
 
  结果:每周以25和50 mg / kg的剂量给药4周可有效抑制肿瘤生长。每周100 mg / kg或每周两次50 mg / kg连续4周,可导致肿瘤完全消退。

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