MK-4827尼拉帕尼

　　Niraparib（MK-4827）是高效的，具有生物口服利用度的PARP1和PARP2抑制剂，IC50分别为。8 nM和2.1 nM Niraparib。抑制DNA破坏修复，产生3（细胞凋亡）并具有抗肿瘤特性。

 

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　　生物动态

 

　　体外研究

 

　　Niraparib （MK-4827） 通过 EC 抑制 PARP 活性50=4 nM 和 EC90= 45 nM，在全细胞测定中。MK-4827 抑制具有突变 BRCA-1 和 BRCA-2 与 CC 的癌细胞增殖50在 10-100 nM 范围内。MK-4827 通过 IC 显示出出色的 PARP 1 和 2 抑制50= 3.8 和 2.1 nM，分别在全细胞测定中. 为了验证 Niraparib （MK-4827） 在这些细胞系中抑制 PARP，A549 和 H1299 细胞用 1 μM MK-4827 处理不同时间，并使用化学发光测定法测量 PARP 酶活性。结果表明，Niraparib （MK-4827） 在处理 15 分钟内抑制 PARP，在 1 小时时对 A549 细胞的抑制率达到约 85%，对 H1299 细胞的抑制率在 1 小时时达到约 55%

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　底层研究

 

　　Niraparib （MK-4827） 具有良好的耐受性，并在 BRCA-1 缺陷癌症的异种移植模型中显示出作为单一药物的功效。Niraparib （MK-4827） 在体内具有良好的耐受性，并在 BRCA-1 缺陷癌症的异种移植模型中显示出作为单一药物的功效。Niraparib （MK-4827） 的特点是在大鼠体内药代动力学可接受，血浆清除率为 28 （mL/min）/kg，分布容积非常高 （VdSS=6.9 L/kg），终末半衰期长（t1/2=3.4 h），以及优异的生物利用度，F=65%. Niraparib （MK-4827） 在两种情况下都增强了 p53 突变 Calu-6 肿瘤的辐射反应，每日单剂量 50 mg/kg 比每日两次给药的 25 mg/kg 更有效

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　实验参考方法

 

　　细胞检测

 

　　使用 HT 通用化学发光 PARP 检测试剂盒在 A549 和 H1299 细胞中分析 PARP 的抑制作用。简而言之，细胞用 DMSO 或 1 μM Niraparib （MK-4827） 处理 15、30、60 或 120 分钟，胰蛋白酶消化，然后转移到预冷管中。细胞用冰冷的 PBS 洗涤两次并重悬于冷的 PARP 提取缓冲液中。细胞悬液在冰上孵育 30 分钟，定期涡旋以破坏细胞膜。将悬浮液离心并将上清液转移到冰上预冷的管中。96 孔板的组蛋白包被孔用 1X PARP 缓冲液再水化，并在室温下孵育 30 分钟。除去 PARP 缓冲液，向每个孔中加入 20 μg 由 Bio-Rad Protein Assay 测定的蛋白质，然后加入稀释的 PARP-HSA 酶和 1X PARP 缓冲液。然后将条形孔在室温下孵育 60 分钟，用含有 0.1% Triton X-100 的 PBS 洗涤两次，然后用 PBS 洗涤。将稀释的 Strep-HRP 添加到条带孔中并在室温下孵育 60 分钟。像以前一样再次洗涤孔。将等体积的 PeroxyGlow A 和 B 合并并添加到孔中，使用读板器立即获得化学发光读数 像以前一样再次洗涤孔。将等体积的 PeroxyGlow A 和 B 合并并添加到孔中，使用读板器立即获得化学发光读数 像以前一样再次洗涤孔。将等体积的 PeroxyGlow A 和 B 合并并添加到孔中，使用读板器立即获得化学发光读数

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

 

　　动物管理局

 

　　老鼠

 

　　雌性裸鼠 （Ncr Nu/Nu） 被随机分配到由 5 至 8 只小鼠组成的治疗组，当肿瘤生长至直径 6.0 mm 时，此时开始使用 Niraparib （MK-4827） 进行治疗。Niraparib （MK-4827） 以25 mg/kg 每天两次或 50 mg/kg 每天一次的剂量给药持续 21 天或在肿瘤直径达到 8 毫米后第 9 天停药。当肿瘤直径达到 8.0 毫米 （7.7-8.2 毫米） 时，给予分次局部肿瘤照射 （XRT）。使用由两个平行相对的 137Cs 源组成的小动物辐照器，将辐射（每部分 2 Gy）递送到小鼠的患肿瘤腿上，连续 14 天每天一次或每天两次，连续 7 天，剂量率为5 Gy/分钟。在辐照期间，未麻醉的小鼠被机械固定在夹具中，使肿瘤集中在直径 3.0 厘米的辐射场内，并且动物的身体免受辐射照射。在给予 Niraparib 和放疗的当天，在当天第一次放疗前 1 小时给药。

 

　　MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。