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K777抑制剂

  K777 是一种有效的,口服活性且不可逆的半胱氨酸蛋白酶 (cysteine protease) 抑制剂,也是一种有效的 CYP3A4 抑制剂,IC50 为 60 nM,是一种选择性的 CCR4 拮抗剂,具有强的趋化性抑制作用。K777 不可逆地抑制锥虫(克鲁斯锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶)和组织蛋白酶 B 和 L。K777 是一种广谱抗病毒药物,通过靶向组织蛋白酶介导的细胞进入。K777 抑制 SARS-CoV 和 EBOV 病毒的进入,IC50 值分别为 0.68 nM 和 0.87 nM。
 
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  K777的生物活性
 
  K777的体外活性
 
  K777(K11777)可以抑制其他病毒包膜蛋白,带有冠状病毒(SARS-CoV,HCoV-229E,NL63,MERS-CoV)的刺突的基于HIV的假型或来自丝状病毒(EBOV,SUDV,TAFV,RESTV, BEBOV和MARV)。K777通过IC抑制SARS-CoV,HCoV-229E,NL63,MERS-CoV,EBOV,SUDV,TAFV,RESTV,BEBOV,MARV和Nipah伪病毒进入50分别为0.68 nM,1.48 nM,6.78 nM,46.12 nM,0.87 nM,1.14 nM,2.26 nM,3.37 nM,5.91 nM,1.9 nM和0.42 nM。相比之下,100 nM K777不能抑制由甲病毒,CHIV,弹状病毒,反转录病毒MLV-A和XMRV或两种沙门氏病毒,拉沙和胡宁病毒介导的包膜糖蛋白介导的感染。
 
  评估K777在TMPRSS2表达细胞中是否显示抗病毒活性。为此,将培养的靶细胞与Camostat,K777或K777和Camostat的混合物一起孵育,然后用带有229E-S的假病毒感染。单独的K777表现出对229E-S介导的转导的抑制高达?70%。同时使用Camostat和K777进行治疗可将抑制作用提高至?90%。使用表达内源性TMPRSS2和组织蛋白酶的人肠上皮细胞系Caco-2,可获得类似的抑制模式
 
  K777抑制Hut78细胞中CCL17结合和CCL17诱导的趋化性(IC50分别为57和8.9 nM)。即使在浓度高10倍的CCL17的情况下,K777介导的趋化性抑制作用仍然有效。K777诱导CCR4内在化,细胞表面CCR4降低约50%。K777不会抑制CXCR4诱导的趋化性或内在化,并且不会产生Ca2+ 动员本身
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  体内
 
  K777(K11777; 35-105 mg / kg;口服;每天两次;连续10天; C57BL / 6IFN-γR-KO小鼠)治疗可使小鼠免受致命的感染。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物模型:注射小隐隐孢子虫的C57BL / 6IFN-γR-KO小鼠(6-8周龄)
 
  剂量:35 mg / kg,70 mg / kg和105 mg / kg
 
  给药方式和频次:口服给药;每天两次;10天
 
  结果:从其他致命性感染中拯救了小鼠。

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