您的位置:MCE > 抑制剂 >

Asciminib是BCR-ABL1抑制剂

  Asciminib(ABL001)是一种有效和选择性的变构BCR-ABL1抑制剂,抑制Ba / F3细胞生长的IC50 约为0.25 nM。
 
  MCE的所有产品仅利用科学研究,我们不为任何个人用途提供产品和服务
 
  生物活性
 
  体外活性
 
  Asciminib结合到ABL1的肉豆蔻酰基袋上,并诱导形成失活的激酶构象。NMR和生物物理研究证实,asciminib有效地结合(解离常数= 0.5-0.8nM)并选择性地结合到ABL1的肉豆蔻酰基袋上,并诱导非活性的C末端螺旋构象。Asciminib结合模仿肉豆蔻酸结合到ABL1 N末端的结构后果。与此结合位点一致,asciminib具有与BCR-ABL抑制剂GNF-2相同的非ATP竞争性生化动力学,但效力约高100倍。Asciminib对包括SRC在内的60多种激酶缺乏活性,并且对G蛋白偶联受体,离子通道,核受体和转运蛋白也同样无活性。在不含IL-3的BCR–ABL1转化的Ba / F3细胞中,50值为0.25nM。在CML母细胞期KCL-22细胞系中,asciminib抑制STAT5(Tyr694; pSTAT5)和BCR–ABL1(Tyr245; pBCR–ABL1)的磷酸化,其浓度与抑制细胞增殖所需的浓度相关。Asciminib对所有BCR–ABL1系(IC50 值(1–20nM),无论是否存在p210或p190 BCR–ABL1同工型。
 
  体内活性
 
  Asciminib正在CML和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者中进行临床开发测试。给携带KCL-22异种移植物的小鼠单剂量7.5、15和30 mg / kg ABL001抑制pSTAT5(Tyr694),pSTAT5(Tyr694)分别在给药后10、12和16-20h返回基线。在植入了KCL-22肿瘤的小鼠中,完全消退所需的最小Asciminib剂量为每天两次(BID)7.5毫克/千克或每天一次(QD)30毫克/千克,并且在250毫克以下的剂量下可耐受/ kg BID。同样,在源自患者的异种移植物中,用7.5和30 mg / kg阿米尼单抗治疗可导致剂量降低
 
  实验参考方法
 
  细胞测定
 
  用一定浓度的asciminib(0-10000 nM)处理Ba / F3细胞48小时。使用Britelite萤光素酶检测法测量细胞增殖
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物实验方式
 
  小鼠:通过FACS监测在给药后不同时间点采集的血液样本中每个活细胞中CD45 +细胞的百分比,从而评估了三种源自患者的ALL全身异种移植模型(ALL-7015,AL-7119和AL-7155)的Asciminib功效服用7.5 mg / kg BID(第2组)或30 mg / kg BID(第3组)腹腔注射3周
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

推荐类似文章

抑制剂