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Cabozantinib

  Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂, 抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。
 
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  Cabozantinib生物活性
 
  体外
 
  卡波替尼是具有IC的强效MET和VEGFR2抑制剂50值分别为1.3和0.035 nM。卡博替尼(IC)还抑制MET激活激酶结构域突变Y1248H,D1246N或K1262R50分别为3.8、11.8和14.6 nM。卡波替尼显示出对多种激酶的强抑制作用,这些激酶也与肿瘤病理生物学有关,包括KIT,RET,AXL,TIE2和FLT3(IC50分别为4.6、5.2、7、14.3和11.3 nM。在细胞测定中,卡波替尼可通过IC抑制MET和VEGFR2以及KIT,FLT3和AXL的磷酸化50值分别为7.8、1.9、5.0、7.5和42μM。在许多人类肿瘤细胞系中评估卡波替尼对增殖的作用。带有扩增的MET的SNU-5和Hs746T细胞对Cabozantinib(IC50分别为19和9.9 nM);然而,缺乏MET扩增的SNU-1和SNU-16细胞更具抗药性(IC50分别为5,223和1,149 nM)。MDA-MB-231和U87MG细胞对卡波替尼(IC50分别为6,421和1,851 nM),而H441,H69和PC3细胞系对卡波替尼的IC敏感性最低50值分别为21,700、20,200和10,800 nM。此外,表达人FLT3-ITD(急性骨髓性白血病的激活突变)的BaF3细胞对卡波替尼(IC50= 15 nM)与野生型BaF3细胞(IC50= 9,641 nM)
 
  体内
 
  卡博替尼(XL184)后,肿瘤血管减少,持续7天的范围从3 mg / kg时的67%降至30 mg / kg时的83%。在小鼠模型中,卡波替尼可显着改变肿瘤病理,导致肿瘤和内皮细胞增殖减少,并在乳腺癌,肺癌和神经胶质瘤肿瘤模型中增加细胞凋亡和剂量依赖性抑制肿瘤生长。重要的是,在转移的实验模型中,用卡巴替尼治疗不会增加肺部肿瘤的负担,这已在未靶向MET的VEGF信号抑制剂中观察到。在体重剂量的基础上,卡波替尼的血浆暴露量在大鼠中比在小鼠中高6至10倍,这导致在大鼠中诱导肿瘤生长抑制/退化的剂量低于小鼠。卡博替尼的亚慢性给药在小鼠和大鼠中被良好耐受,没有毒性迹象,这取决于治疗期间稳定和/或增加的体重
 
  Cabozantinib实验参考方法
 
  激酶测定
 
  使用萤光素酶偶联化学发光法测定卡波替尼对270种人类激酶的抑制作用 33对磷酰基转移或AlphaScreen技术。使用重组人全长,谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白,并使用IC50 通过在K或以??下的ATP浓度下测量肽底物poly(Glu,Tyr)的磷酸化来确定值米每个激酶。使用AlphaScreen测定法通过确定IC来评估激酶抑制的机制50 ATP浓度范围内的值
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  细胞测定
 
  在许多人类肿瘤细胞系中评估了卡赞替尼对增殖的影响,包括具有扩增的MET,SNU-1和SNU-16细胞的SNU-5和Hs746T细胞,MDA-MB-231和U87MG细胞,H441,H69, PC3细胞系和BaF3细胞。将细胞一式三份接种在含有10%FBS的培养基中过夜。第二天,用卡波替尼的系列稀释液处理细胞48小时,然后使用Cell Proliferation ELISA(BrdUrd)分析增殖
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物实验方法
 
  老鼠
 
  使用C57BL / 6背景中的RIP-Tag2小鼠作为肿瘤模型。除非另有说明,否则RIP-Tag2小鼠在治疗开始时为10周大。卡博替尼以5 mg / mL的浓度悬浮在无菌盐水或水中,每天通过管饲法给药7天。在每天用管饲法治疗7天的小鼠中研究了剂量依赖性效应:XL880(1、10、20、40或60 mg / kg),卡博替尼(3、10、30、40或60 mg / kg)或XL999 (25、40、50、60或75 mg / kg)。在用XL880(40 mg / kg)处理6小时,1、4、7或14天的小鼠中研究了作用的时间过程。在用XL880(40 mg / kg)治疗7天,然后不治疗0、2、7或14天的小鼠中研究了戒断的影响。每组包含4-6只小鼠。
 
  老鼠
 
  使用雌性nu / nu小鼠。H441细胞(3×106)皮内植入后牙,当肿瘤达到约150 mg时,使用以下公式计算肿瘤重量:(肿瘤体积=长度(mm)×宽度2(毫米2)] / 2,将小鼠随机分组(每组n = 5),并口服100 mg / kg单剂量的卡博替尼或媒介。在指定的时间点收集肿瘤。合并的肿瘤裂解液用抗MET进行免疫沉淀,用抗磷酸酪氨酸MET进行蛋白质印迹。印迹剥离后,定量总MET作为上样对照。
 
  老鼠
 
  在雌性Wistar大鼠第0天,C6细胞(5×106)皮下接种到后胁。当肿瘤达到约250 mg(植入后3-4天)时,将大鼠随机分组(每组n = 8),每天用卡波替尼或水载体口服一次,持续12天。卡博替尼通过口服管以2 mL / kg的剂量给药。每天收集体重,每周两次收集肿瘤重量。肿瘤生长抑制/消退值的百分比表示如下:1 [[(最后一天的平均治疗肿瘤重量-第0天的平均肿瘤重量)/(最后一天的平均媒介物肿瘤重量-第0天的平均肿瘤重量) )]×100。通过单向方差分析(ANOVA)对卡博替尼治疗的肿瘤与溶媒治疗的肿瘤或给药前肿瘤进行统计学分析,其显着性定义为P <0.05。最终剂量后4小时收集血液,
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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