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MRTX849是KRAS G12C抑制剂

  MRTX849 是一种有效,口服可用,突变选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂,具有潜在抗肿瘤活性的。MRTX849 在半胱氨酸 12 残基处与 KRAS G12C 共价结合,将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合构象中,并抑制 KRAS 依赖性信号转导。
 
  MCE 的所有产品仅用作科学研究,我们不为任何个人用途提供产品和服务
 
  生物活性
 
  体外
 
  MRTX849(0.1-10000 nM; 3天/ 2D条件,12天/ 3D条件)对放置KRAS G12C突变体细胞系的生长有明显的抑制作用,其IC50 在2D条件下为10?973 nM,3D条件为0.2?1042 nM
 
  MRTX849(0.24-1000nM; 24小时)抑制KRAS依赖的信号转导靶点,包括ERK1 / 2磷酸化(Thr202 / Tyr204上ERK1;的pERK),S6磷酸化
 
  细胞活力测定
 
  细胞系:MIA PaCa-2,H1373,H358,H2122,SW1573,H2030,KYSE-410细胞(G12C);H1299(WT);A549(G12S),HCT116(G13D)细胞
 
  浓度:0.1、1、10、100、1000、10000 nM
 
  孵化时间:24小时
 
  结果:IC抑制绝大多数KRAS G12C突变细胞系的细胞生长50 值在2D格式中介于10到973 nM之间,在3D格式中介于0.2到1042 nM之间。
 
  体内
 
  MRTX849(1-100 mg / kg;口腔灌胃。;每日一次至第16天)在耐受良好的剂量范围内显示剂量替代抗肿瘤疗效,MRTX849的最大有效剂量在30-100 mg / kg /天之间
 
  动物模型:MIA PaCa-2模型(6-8周大,雌性,无胸腺的裸Fox2 nu小鼠)
 
  剂量:1、3、10、30和100 mg / kg
 
  给药方式和频次:口管 每天,直到第16天
 
  结果:在治疗后最早的肿瘤测量中观察到快速的肿瘤消退,并且在第15天的研究中,有30和100 mg / kg队列的动物表现出完全反应的证据,在第16天的研究中停止了剂量,并且在100 mg / kg的剂量下,所有4只小鼠停止给药在第70天的研究中,30 mg / kg队列中的7只小鼠中有2只保持无肿瘤。

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