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LY2228820-Ralimetinib

  Ralimetinib dimesylate (LY2228820 dimesylate) 是一种选择性,ATP竞争性的 p38 MAPK α/β 抑制剂,IC50 分别为5.3 和 3.2 nM。
 
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  体外活性
 
  LY2228820抑制原生264.7细胞中p38抑制和phosphoMAPKAPK-2 (pMK2)水平,IC50值分别为7 nM和34.3 nM。此外,LY2228820抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠腹腔巨噬细胞TNF -的形成,其IC50为5.2 nM。在包括INA6、rmi -8226、U266和rmi - dox40在内的多发性骨髓瘤(MM)细胞中,瑞米替尼二甲基氨基丁酸(LY2228820) (200 nM-800 nM)显著阻滞p38MAPK信号,这表明其抑制了p38MAPK下游靶点HSP27的磷酸化,但不影响HSP27的表达水平。Ralimetinib dimesylate (200nm - 400nm)增强硼替佐米诱导的细胞毒性和细胞凋亡,但单独的Ralimetinib dimesylate不抑制MM.1S细胞的生长。LY2228820(200 nM-800 nM)也能抑制长期BM基质细胞(LT-BMSCs)、BM单核细胞(BMMNCs)、外周血CD138+、CD138-或PB CD14+细胞中IL-6和MIP-1的分泌。LY2228820二磺酸钠(400 nM-800 nM)也可以阻断CD14+细胞[2]的破骨细胞形成。
 
  体内
 
  在脂多糖诱导的小鼠中,LY2228820二磺酸能有效抑制TNF -瘤的形成,阈值50%有效剂量(TMED50)小于1 mg/kg。在胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型中,雷利美替尼对足跖肿胀、骨侵蚀和软骨破坏具有强大的作用,阈值50%有效剂量(TMED50)为1.5 mg/kg。在植入B16-F10黑色素瘤的小鼠中,LY2228820二磺酸盐以剂量依赖的方式抑制肿瘤磷酸化mk2 (TED50=1.95 mg/kg, TED70=11.17 mg/kg)。雷利美替尼二甲基氨基磺酸盐抑制MK2磷酸化:小鼠体内TED50=1.01 mg/kg(复合暴露约100 nM)和人体外IC50=0.12个红素M(小鼠或人PBMC)。
 
  实验参考方法
 
  激酶测定
 
  使用重组人p38α在标准过滤器结合方案中使用ATP [γ-33P]和EGFR 21-mer肽作为底物。在雷美替尼存在下,通过LPS刺激确定鼠腹膜巨噬细胞中TNFα的功能抑制。为了更直接地评估细胞中的p38α活性,用雷美替尼处理RAW 264.7细胞,然后用茴香霉素刺激。使用磷酸MAPKAPK-2(pMK2)(Thr 334)抗体检测p38α活性水平,该抗体与被p38α特异性磷酸化的残基反应。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物实验方法
 
  在补充有L-谷氨酰胺,高葡萄糖和10%FBS的Dulbecco改良Eagle培养基中培养鼠B16-F10黑色素瘤细胞(GIBCO 11965-092)。将C57 / bl6小鼠植入B16-F10细胞(2×106),并且当肿瘤达到约200毫米时3在大小上,在1%羧甲基纤维素/0.25% Tween 80中口服雷美替尼二甲磺酸盐口服给药。给药后两小时,切下肿瘤,均质化并裂解以进行Western印迹分析。通过化学发光检测定量对总甘油醛-3-磷酸脱氢酶标准化的MK2磷酸化(p-Thr334)。50%或70%阈值有效剂量(TED50 和TED70在异种移植模型中,即分别观察到显着的靶标抑制作用时,计算得出的Ryimetinib dimesylate的有效剂量范围近似为大约有效剂量范围。TED50 或TED70 术语“剂量”定义为达到统计学显着效果的剂量,并且与媒介物对照相比分别具有至少50%或70%的抑制作用。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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