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Veliparib(ABT-888) 是一种有效的PARP抑制剂

  Veliparib (ABT-888) 是一种有效的 PARP 抑制剂,抑制 PARP1 和 PARP2 的 Ki 分别为 5.2 和 2.9 nM。
 
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  生物活性
 
  体外活性
 
  Veliparib(ABT-888)也经过了SIRT2的测试,SIRT2是一种也使用NAD的酶+进行催化,发现它是非活性的(> 5,000 nM)。在一组74种受体结合试验中,以10μM的浓度确定了Veliparib的受体谱。Veliparib在人类H上取代了50%或更高的对照特异性结合1(61%),人类5-HT1A (91%)和人类5-HT7(84%)个网站。集成电路50这三种受体的s分别为5.3、1.5和1.2μM。当用60μMVeliparib(ABT-888)处理时,c-Met敲低细胞显示出4.2-(shMet-A; 95%CI = 4-4.5)或4.6倍(shMet-B; 95%CI = 4.4-4.8)生长抑制)。当用38μMVeliparib处理时,c-Met敲低细胞显示出2-(shMet-A; 95%CI = 1.5-2.5)或1.9倍(shMet-B; 95%CI = 1.3-2.5)生长抑制。在HaCaT细胞中,Veliparib(ABT-888)处理后6小时,在1000 ?M硫芥子气(SM)暴露下,细胞活力显着增加,而在100 ?M SM暴露下,Veliparib不能保护细胞活力。此外,添加韦利帕利单抗在SM暴露后24小时不再显示保护作用
 
  体内活性
 
  Veliparib(ABT-888)是一种有效的PARP抑制剂,具有良好的口服生物利用度,可以在同基因和异种移植肿瘤模型中穿越血脑屏障。在MDA-MB-231异种移植肿瘤模型中,与单独使用任一抑制剂相比,联合治疗(AG014699 / PF-02341066和Veliparib(ABT-888)/ Foretinib)显着降低了肿瘤生
 
  实验参考方法
 
  激酶测定
 
  除了使用含有野生型PARP1或PARP Y907突变体的细胞裂解液代替试剂盒中随附的PARP1蛋白外,使用商业化验试剂盒测量PARP1酶的活性。将总裂解物(500 ng)添加到每个反应中。PARP抑制剂Veliparib(ABT-888)的剂量范围为0.01至1,000μM。与野生型和突变体的PARP酶活性在与底物孵育后使用酶标仪测定。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  细胞测定
 
  使用细胞计数试剂盒8(CCK-8)定量细胞活力。该测定法基于Dojindo的高度水溶性四唑盐。WST-8被细胞中的脱氢酶还原,得到橙色的水溶性甲for染料。细胞中脱氢酶产生的甲maz染料的量与活细胞的数量成正比。简而言之,将指数增长的HaCaT细胞以10,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。暴露于硫芥末(SM)和维利帕利布给药后6小时或24小时,添加了CCK-8试剂
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物实验方法
 
  老鼠
 
  MDA-MB-231(0.5 x 106(HCC1937),10×26)或MCF-7(5×106将细胞注射到6-8周龄的雌性裸(Swiss Nu / Nu)小鼠的乳腺脂肪垫中。A1034(0.5×106将细胞注射到6-8周龄的雌性FVB / NJ小鼠的乳腺脂肪垫中。高1993(0.5×106将细胞皮下注射到6-8周龄的雌性裸(Swiss Nu / Nu)小鼠的右侧腹。当肿瘤体积达到50毫米时3将溶于50 mM醋酸钠水溶液(pH 4)中的PF-02341066(5 mg / kg)和Foretinib(5 mg / kg),AG014699(5 mg / kg)和Veliparib(25 mg / kg)给药在图例中指定的天数内,每周一次,作为单一代理商或组合使用五次。在指定的时间点测量肿瘤,并通过以下公式计算肿瘤体积:π/ 6×长度×宽度2。对于MDA-MB-231和A1034异种移植小鼠模型,在治疗之前和之后使用IVIS成像系统对小鼠进行成像以评估肿瘤的生长。给小鼠注射100μLD-荧光素(PBS中15 mg / mL)。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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