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GSK1838705A是ALK抑制剂

  GSK1838705A是高效,可逆的 IGF-IR 和胰岛素受体 (insulin receptor) 抑制剂,IC50 值分别为2.0 和 1.6 nM。也可抑制 ALK,IC50 值为0.5 nM。
 
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  生物活性
 
  体外
 
  在细胞磷酸化测定中,GSK1838705A可通过IC有效抑制IGF-IR和胰岛素受体磷酸化50分别为85和79 nM。 应用程式至一世使用滤膜结合试验,IGF-1R的值是0.7nM,胰岛素受体的值是1.1nM。GSK1838705A抑制一组来自实体瘤和血液肿瘤的细胞系的增殖。欧共体50GSK1838705A的s范围从20 nM到> 8μM,但是在大多数多发性骨髓瘤和尤因氏肉瘤细胞系中,<1μM
 
  体内
 
  GSK1838705A在动物异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。可能对GSK1838705A产生响应的肿瘤类型包括多发性骨髓瘤和尤因氏肉瘤,以及ALK驱动的肿瘤(例如,ALCL,NSCLC和神经母细胞瘤)。一次口服剂量为0.1和0.3 mg / kg的GSK1838705A分别导致35%和65%的IGF-IR磷酸化抑制,而≥1 mg / kg的剂量则完全抑制配体诱导的IGF-IR磷酸化。
 
  实验参考方法
 
  激酶测定
 
  杆状病毒表达的谷胱甘肽S-转移酶标签蛋白编码IGF-IR(氨基酸957-1367)和IR(氨基酸979-1382)的胞内结构域,用于测定IC50通过均相时间分辨荧光测定。过滤结合试验用于应用程式至一世使用活化的IGF-IR和IR激酶进行测定。通过在KinaseProfiler面板中筛选化合物来进行GSK1838705A的扩展激酶选择性分析
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  细胞测定
 
  将细胞接种在96孔培养皿中,在37℃下孵育过夜,并用DMSO或GSK1838705A处理72小时。对于NIH-3T3 / LISN增殖测定,将细胞接种在胶原蛋白包被的96孔组织培养板上,并粘附24小时。用无血清培养基代替培养基,并用GSK1838705A处理细胞2小时。加入IGF-I(30 ng / mL)后,将细胞孵育72小时。细胞增殖使用CellTiter-Glo发光细胞活力分析进行定量。我知道了50使用四参数曲线拟合软件包根据细胞毒性曲线确定
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物管理局
 
  小鼠:将成指数生长的细胞皮下植入8至12周龄雌性nu / nu CD-1或SCID小鼠的右侧腹。用配制载体或GSK1838705A给小鼠口服。每周两次称重小鼠并用卡尺测量肿瘤。计算肿瘤体积
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考

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