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Filanesib是KSP抑制剂

  Filanesib (ARRY-520) 是一种合成的纺锤体驱动蛋白 (KSP) 抑制剂,IC50 值为 6 nM。
 
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  Filanesib的生物活性
 
  体外活性
 
  Filanesib(ARRY-520)在多药耐药细胞系中保持活性。Filanesib(ARRY-520)抑制HCT-15,NCI / ADR-RES和K562 / ADR细胞增殖的EC 50分别为3.7、14和4.2 nM。Filanesib(ARRY-520)(10 nM)以有代表性的KSP抑制作用的单极纺锤体结构阻断了大多数有丝分裂细胞[1]。Filanesib(ARRY-520)(10 nM)诱导有丝分裂停滞,这通过组蛋白H3(pHH3)的磷酸化增加和细胞周期蛋白B1在四个细胞中的积累来判断[2]。Filanesib(ARRY-520)和紫杉醇对I型和II型细胞具有相同的细胞毒性作用。II型EOC细胞在48小时时的GI 50对于ARRY-520为0.0015μM。对于I型EOC电池,GI 50对于ARRY-520 [3],在48 h时> 3μM 。Filanesib(ARRY-520)(1 nM)在24小时诱导OCI-AML3细胞中明显的G2M细胞周期阻滞
 
  体内活性
 
  Filanesib(ARRY-520)(10、15、20、30 mg / kg,ip)在UISO-BCA-1异种移植物中具有活性,并且在带有皮下HT-29,HCT-116,MDA-MB的小鼠中也优于紫杉醇-231和A2780异种移植。ARRY-520在雄激素受体阴性前列腺癌异种移植模型PC-3中优于多西他赛,在DU145前列腺异种移植模型中也优于多西他赛[1]。RPMI 8226肿瘤异种移植对低剂量的ARRY-520(12.5 mg / kg,ip)特别敏感[2]。ARRY-520在浓度分别为27 mg / kg和20 mg / kg的SCID小鼠的HL60和MV4-11异种移植物中显着抑制肿瘤生长
 
  实验参考方法
 
  Filanesib的细胞分析
 
  指数增长的细胞(0.4×10 6 / mL)用Filanesib(ARRY-520)处理长达48小时。为了合并,将HL-60和HL-60Bcl-2细胞(0.4×10 6 / mL)与Filanesib(ARRY-520),ABT-737或两者孵育最多96小时。DMSO被用作控制剂。通过用膜联蛋白-V-FLUOS染色试剂盒对磷脂酰丝氨酸进行流式细胞术测量来估计细胞凋亡。同时通过7-氨基放线菌素D(7-AAD)评估膜的完整性。为了测量线粒体膜电位(MMP)的变化,在37°C下向细胞加载CMXRos(300 nM)和MitoTracker Green(500 nM)1小时。然后,通过测量CMXRos保留时间,同时调整线粒体质量,来评估MMP的损失。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物实验参考方法
 
  皮下肿瘤异种移植物可生长至250-350 mm 3的体积。根据肿瘤大小将小鼠随机分为3-4组,并在给予药物后的各个时间点分别给与单剂量的Filanesib(ARRY-520)ip,通过 吸入CO 2对小鼠实施安乐死,切除肿瘤并置于10%中性缓冲福尔马林中。用标准程序处理福尔马林固定的肿瘤并石蜡包埋。通过对肿瘤切片进行α-微管蛋白染色来分析纺锤形态,并通过TUNEL染色来分析凋亡。使用ImagePro软件中开发的算法对每个样品的三个×40视野中的单极/异常纺锤体和TUNEL阳性(凋亡)细胞进行计数。
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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