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IPI549抑制剂

  IPI549 是一种有效的选择性 PI3Kγ 抑制剂,IC50 为 16 nM。

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  IPI549的生物活性

  体外

  IPI-549抑制PI3Kγ,IC50为16 nM,选择性比其他脂质和蛋白激酶高> 100倍(PI3KαIC50=3.2μM,PI3KβIC50=3.5μM,PI3KδIC50>8.4μM)。 评估IPI549对所有I类PI3K同种型的活性。 IPI549对PI3K-γ的结合亲和力通过使用平衡荧光滴定测量各个速率常数和PI3K-α,β和δ来确定。 发现IPI549是PI3Kγ的非常紧密的结合物,Kd为290pM,对其它I类PI3K同种型的亲和力> 58倍(PI3KαKd= 17nM,PI3KβKd= 82nM,PI3KδKd= 23M)。 在PI3K-α,-β,-γ和-δ依赖性细胞磷酸化AKT测定中,IPI549表现出优异的PI3K-γ效力(IC50 = 1.2nM)和对其他I类PI3K同种型的选择性(> 146倍)。 通过监测,分别在SKOV-3,786-O,RAW 264.7和RAJI细胞中测定I类PI3Kα(250nM),PI3Kβ(240nM),PI3Kγ(1.2nM),PI3Kδ(180nM)的细胞IC50。 通过ELISA抑制pAKT S473。 此外,IPI549剂量依赖性地抑制PI3Kγ依赖性骨髓衍生的巨噬细胞(BMDM)迁移。 还发现IPI549对一组80个GPCR,离子通道和10μM的转运蛋白具有选择性

  体内

  IPI-549显示出有利的药代动力学特性和对PI3K-γ介导的中性粒细胞迁移的强烈抑制。 在体内(小鼠,大鼠,狗和猴),IPI-549具有优异的口服生物利用度,低清除率,并且分布到组织中,平均分布容积为1.2L / kg。 总体而言,IPI-549具有有利的药代动力学特征,以允许体内PI3K-γ的有效和选择性抑制。 小鼠,大鼠,狗和猴的IPI-549的t1 / 2分别为3.2,4.4,6.7和4.3小时。 当在所有测试剂量下口服给药时,IPI-549以剂量依赖性方式显着降低中性粒细胞迁移

  IPI549的实验参考方法

  Animal Administration

  在该研究中使用C57BL / 6J和Balb / c小鼠(6至8周龄)。 在实验的第0天,在右侧腹内皮内注射肿瘤细胞(i.d.)。 IPI-549通过口服强饲法每天一次以15mg / kg施用。 在肿瘤植入后第21天结束的第7天开始治疗。 对照组接受载体(5%NMP,95%PEG)。 用卡尺每隔一天或第三天测量肿瘤,并计算体积(长度×宽度×高度)。 对动物实施安乐死以寻找痛苦迹象或当总肿瘤体积达到2500mm 3时。 最后,将肿瘤分离,并冷冻直至需要[2]。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

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