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BMS 777607抑制剂

    BMS 777607 是一种 Met-related 抑制剂,能够抑制 c-Met,Axl,Ron 和 Tyro3 的活性,IC50 值为 3.9 nM,1.1 nM,1.8 nM 和 4.3 nM。
 
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    BMS 777607的生物活性
 
    体外
 
    BMS 777607是一种选择性ATP竞争性Met激酶抑制剂,可在GTL-16细胞裂解物中有效阻断c-Met的自磷酸化,IC 50为20 nM,并证明在Met驱动的肿瘤细胞系(例如GTL)中选择性抑制增殖-16细胞系,H1993和U87。BMS 777607 在PC-3和DU145前列腺癌细胞中抑制肝细胞生长因子(HGF)触发的c-Met自磷酸化,IC 50 <1 nM。BMS 777607对肿瘤细胞的生长几乎没有影响,但对PC-3和DU145细胞中HGF诱导的细胞散射显示抑制作用,在0.5μM时几乎完全被抑制。BMS 777607还以剂量依赖性方式抑制刺激的细胞迁移和侵袭(IC 50在两个细胞系中<0.1μM)。将BMS 777607(约10μM)应用于高度转移的鼠KHT细胞2小时可有效消除基础水平的自磷酸化c-Met,IC 50为10 nM,而不会影响总c-Met,从而导致剂量依赖性抑制磷酸化下游信号分子包括ERK,Akt,p70S6K和S6。BMS 777607(约1μM)处理24小时可有效抑制KHT细胞的分散,运动性和侵袭性,其剂量范围为纳摩尔(与MET基因敲低),并适度影响细胞增殖和集落形成。
 
    体内
 
    在无胸腺小鼠中口服BMS 777607(6.25-50 mg / kg)可显着减少GTL-16人肿瘤异种移植物的肿瘤体积,但未观察到毒性。BMS 777607(25 mg / kg / day)的使用减少了KHT肺肿瘤结节的数量(28.3%),改善了形态学出血,并显着削弱了6-8周龄雌性C3H / HeJ注射小鼠的转移表型与对照组相比,啮齿类纤维肉瘤KHT细胞具有明显的全身毒性。与媒介物对照相比,低剂量的BMS 777607(10 mg / kg)还提供了对肺结节形成的轻度但不明显的抑制作用。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    将KHT细胞暴露于BMS 777607的系列稀释液中96小时,然后将MTT分析和锥虫蓝排除法分别用于测定细胞增殖和细胞死亡。将KHT细胞集落与BMS 777607一起温育24小时,然后用结晶紫(0.1%)染色并拍照以评估细胞散射情况。用灭菌的1 mL移液器吸头在融合的KHT细胞单层上划2 mm的划痕,然后用BMS 777607处理24小时,然后在4个随机区域上计数迁移到裸露区域的细胞数,以评估细胞迁移。为了检查细胞侵袭,将预先装有Matrigel的商品化Transwell插入片段(8μM孔膜)与无血清培养基在存在或不存在BMS 777607的情况下于37°C孵育2小时,以使Matrigel复水。然后将悬浮在无血清培养基中的细胞上样至顶室(5×103 /插入),并在下腔室中使用完全培养基(包含10%FBS)作为化学吸引剂。温育24小时后,除去基质胶,并用结晶紫将插入物染色。拍摄并计数过滤器下面的侵入细胞。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    BMS 777607的吞噬动力学在雄性Balb / C小鼠中得到了表征。两组动物(每组N = 6,每组20-25克)禁食过夜,并通过尾静脉或通过管饲法(10毫克/千克)以静脉(IV)快速推注剂量(5 mg / kg)接受BMS 777607 )。给药后6小时给小鼠喂食。通过在剂量后0.5、1、3、6、8和24小时后0.05(或口服0.25)的眼眶后出血获得血液样品(约0.2 mL)。在每组中,一半的动物在0.05、1、6和24 h放血(或口服0.25),另一半在0.5、3和8 h放血,从而产生复合药代动力学特征(每只3只小鼠)时间点)。使血样凝结并在4°C(1500-2000×g)下离心以获得血清。将血清样品保存在约20°C下,直到通过LC / MS / MS分析为止。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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