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AZD-9291价格

  Osimertinib (azd9291) 是一种不可逆和突变的选择性的 EGFR 抑制剂,抑制EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 分别为12 和 1 nM。

  AZD-9291的生物活性

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  体外

  Osimertinib(AZD-9291)显示与早期酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)抑制EGFR细胞中EGFR磷酸化相似的效力,所述EGFR细胞含有致敏EGFR突变体,包括PC-9(ex19del),H3255(L858R)和H1650(ex19del),平均IC50 AZD-9291的值为13至54 nM。 Osimertinib(AZD-9291)也有效抑制T790M突变细胞系(H1975(L858R / T790M),PC-9VanR(ex19del / T790M)中EGFR的磷酸化,平均IC50效力小于15 nM

  体内

  用Osimertinib(AZD-9291)(5mg / kg /天)治疗荷瘤小鼠一至两周。 在治疗后数天内,5只C / L858R小鼠中的5只在Osimertinib(AZD-9291)治疗后通过磁共振成像MRI显示肿瘤体积减少近80%,而用载体治疗的5只小鼠中有5只显示肿瘤生长。 Osimertinib(AZD-9291)显示相对于先前描述的化合物改善的大鼠PK,降低的hERG亲和力和改善的IGF1R边缘,因此选择该化合物用于进一步研究。 与先前描述的先导化合物相比,Osimertinib(AZD-9291)还提供了更广泛的化学和分布多样性。 在三种功效模型中给予奥西替尼(AZD-9291)后,在相对低的剂量(10mg / kg每天)下观察到相当的功效。 当Osimertinib(AZD-9291)以每天5 mg / kg的剂量给药时,也观察到了极好的疗效

  AZD-9291的实验参考方法

  细胞分析

  将PC-9细胞接种到RPMI生长培养基中的T75烧瓶(5×105细胞/瓶)中,并在37℃,5%CO 2下孵育。 第二天,用补充有等于PC-9细胞中预定的EC50浓度的EGFR抑制剂浓度的培养基替换培养基。 每2-3天进行培养基更换,并且在胰蛋白酶消化细胞之前使抗性克隆生长至80%汇合,并在含有两倍浓度EGFR抑制剂的培养基中以原始接种密度重新接种。 继续剂量递增,直至达到1.5μM吉非替尼,1.5μMAfatinib,1.5μMWZ4002或160nM Osimertinib(AZD-9291)的最终浓度。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

  Animal Administration

  小鼠

  使用EGFRL858R和EGFRL858R + T790M小鼠(雄性和雌性)。 将Osimertinib(AZD-9291)悬浮于1%聚山梨醇酯80中,并通过口服管饲法每天一次以7.5mg / kg和5mg / kg的剂量给药。 每周在范德比尔特大学影像科学研究所对小鼠进行成像。 对于免疫印迹分析,如在解剖和快速冷冻肺之前所述,用药物处理小鼠8小时。 在裂解前将肺在液氮中粉碎。

  大鼠

  雄性RccHan:WIST大鼠(10周龄)接受单次口服剂量的Osimertinib(AZD-9291)(200mg / kg)。 使用Accuchek Active仪表测量血糖水平。 使用商业大鼠ELISA试剂盒测定血清胰岛素浓度。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考

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