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(+)-SJ733抑制剂

    (+)-SJ733 是临床上治疗疟疾的候选物,也是一个 Na+-ATPase PfATP4 抑制剂。
 
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    生物活性
 
    体外研究
 
    (+) - SJ733与恶性疟原虫感染的红细胞中的单个受体位点结合,对其生长抑制效力具有相同的亲和力(k d = 50nM)。(+) - 在任何临床前物种中测试的任何剂量的单剂量或重复剂量研究中,SJ733 在体外广泛分析中未显示任何剂量的显着安全性责任或显着的安全性或耐受性负担(未观察到不良反应水平和最大耐受剂量> 240mg / kg,来自大鼠的7-d重复给药研究)。因此,(+) - SJ733的安全系数预计至少为43倍。
 
    体内研究
 
    用(+) - SJ733 处理恶性疟原虫感染的NOD-scidIL2Rγ 缺失小鼠导致寄生虫快速清除,寄生虫在前24小时内消耗80%,48小时后检测不到。(+) - SJ733对体内恶性疟原虫 3D7 0087 / N9 具有很强的有效性,在NOD-scidIL2Rγ 无效小鼠模型中以4个连续的每日口服剂量给药,有效剂量为90%,(ED 90 1.9 mg) / kg)和暴露[ED 90曲线下面积(AUC ED90),1.5μM·h]优于青蒿琥酯(11.1 mg / kg; AUC ED90未测定),氯喹(4.3 mg / kg; AUC ED90)在同一模型中,3.1μM·h)和乙胺嘧啶(0.9mg / kg; AUC ED905.μM· h)。当用ED 90剂量治疗时,血液中的(+) - SJ733浓度在每次剂量后保持高于体外 EC 90的平均值6至10小时。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    将10mL异源培养悬浮液(2%血细胞比容),在不同寄生虫密度(104,105,106,107和108个寄生虫)中加入6孔板的每个孔中。(+) - 向每个孔中加入SJ733,使最终化合物浓度为1.8μM,相当于化合物的30×EC 50。每个寄生虫密度使用三个孔。将板在37℃下的90%N的气氛下温育2,5%氧气2,5%CO 2为恒定的药物的压力下90天。每个孔的培养基每周更换3次,新鲜培养基含有30×EC 50的化合物浓度。此外,每口井每周拆分一次(1:2)。通过将来自每个孔的一式四份40μL等分试样转移到384孔测定板中并通过先前描述的方法[1]确定寄生虫血症,每周监测寄生虫生长3次。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    (+) - SJ733的药代动力学在体重为267至291g的禁食过夜的雄性Sprague Dawley大鼠中进行研究。在给药前和给药后的整个采样期间,大鼠可随意获取水,并且在给药后4小时恢复食物的获取。(+) - SJ733以10分钟恒定速率输注(每只大鼠1.0mL,n = 3只大鼠)静脉内施用,并通过管饲法(10mL / kg,n = 3只大鼠)口服。IV制剂由pH 7.4的等渗磷酸盐缓冲盐水组成,含有1%(w / v)羟丙基-β-环糊精,10%(v / v)乙醇,10%(v / v)丙二醇和40%(v / v) )PEG400,而口服制剂是0.5%(w / v)羟丙基甲基纤维素,0.5%(v / v)苯甲醇和0.4%(v / v)吐温80的水悬浮液。保留制剂的等分试样用于分析给药的实际剂量
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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