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CPI-1205是EZH2抑制剂

    CPI-1205 是一种有效的选择性组蛋白甲基转移酶 EZH2 抑制剂 (生化实验中,IC50 为 2 nM。细胞实验中,EC50 为 32 nM)。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    当在体外hERG结合测定中在45nM至100μM的浓度范围内测试时,CPI-1205显示IC 50为21.3μM。当针对zeste同系物1(EZH1)(一种与EZH2高度相关的甲基转移酶)的增强子进行测试时,CPI-1205表现出适度的选择性(EZH1 IC 50为52±11nM)。CPI-1205实现远高于其各自细胞效力的未结合暴露; 然而,只有CPI-1205的未结合暴露仍远高于细胞EC 50直至4小时
 
    体内
 
    在携带肿瘤的雌性CB-17 SCID小鼠中,CPI-1205以160mg / kg口服给药,每日两次(po BID)25天。用CPI-1205处理携带肿瘤的CB-17 SCID小鼠后,在2周内观察到肿瘤消退。到第25天结束时,记录显着的肿瘤生长抑制(相对于媒介物> 97%TGI)。当以160mg / kg BID给药时,CPI-1205在Karpas-422异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤效果。CPI-1205显示出优异的口服生物利用度。CPI-1205的中度清除率为2.16 L / h / kg(肝脏血流量为40%),半衰期为~1.6 h,分布容积相似(1.4 L / kg),生物利用度优异(100%F)
 
    实验参考方法
 
    激酶测定
 
    PRC2(wt或Y641N突变体),生物素化的核小体,的H3K27me3活化剂肽和CPI-1205(在DMSO中)在50mM Tris,pH 8.5中,5毫摩尔MgCl孵育2,1mM的DTT,70微米的Brij-35,和0.1毫克/ mL BSA 30分钟。通过添加[ 3 H] -SAM至5nM PRC2,200nM核小体(浓度表示为H3),活化肽(3.6μM)和200nM [ 3 ]的最终条件来引发反应。H] -SAM在384孔Greiner板中的总体积为25μL。对于CPI-1205,分析测定是单点或十点剂量响应,最终总DMSO为0.8或1.6%(v / v)。通常,测定进行60分钟,底物周转率<35%。通过在50mM Tris,pH8.5中加入20μL2mMSAH和200mM EDTA淬灭反应测定。将反应转移至链霉抗生物素蛋白包被的FlashPlates,孵育2小时,吸出,洗涤,并在TopCount上读数。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    细胞分析
 
    将10种不同剂量的每种测试化合物(以一系列3倍稀释)置于一式两份的384孔组织培养物处理的平板中。将培养中生长的HeLa细胞用胰蛋白酶消化并计数。将细胞在10%DMEM中稀释至67,000个细胞/ mL,并使用Biotek MicroFloTM Select Dispenser将15μL(1,000个细胞)接种到每个孔中。将板在37℃/ 5%CO 2下孵育72小时。其中一个复制板用于AlphaLISA处理,另一个用于生存。通过向具有培养基的细胞的每个孔中加入15μLCellTiter Glo来测定细胞活力。将平板在平板振荡器上以低速在室温下孵育15-20分钟。然后使用EnVision-Alpha Reader读取平板。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    大鼠
 
    CPI-1205在符合GLP的毒性研究中口服给予Sprague-Dawley大鼠和比格犬4周,然后进行4周的恢复期。CPI-1205通过口服强饲法以100,300和600mg / kg的单日剂量(QD)给予大鼠28天,并且每日两次剂量(BID)为50,150和500mg / kg,28天。狗的日子。一般而言,CPI-1205在28天的GLP毒理学研究中具有良好的耐受性,并且任何发现在恢复期内都是可逆的。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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