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Pictilisib是PI3K抑制剂

    Pictilisib (GDC-0941) 是有效的 PI3Kα/δ 抑制剂,IC50为 3 nM;对110β (11倍) 和 p110γ (25倍) 具有适度的选择性。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    与单药治疗相比,Pictilisib(GDC-0941)和多西紫杉醇在乳腺癌细胞系中将肿瘤细胞存活率降低80%或更多。GDC-0941在Hs578T1.2(PI3Kα野生型),MCF7-neo / HER2(PI3Kα-突变体)和MX-1(PTEN-无效)肿瘤模型中抑制Akt磷酸化和Akt信号传导的下游靶标,如pPRAS40和pS6。 Pictilisib(GDC-0941)可减少多西紫杉醇诱导的细胞凋亡前细胞凋亡的时间。Pictilisib(GDC-0941)在两种吉非替尼抗性非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系A549和H460中显示出高效的抗肿瘤活性。Pictilisib(GDC-0941)与U0126组合在诱导细胞生长抑制,G0-G1停滞和细胞凋亡方面非常有效。与野生型PIK3CA的A549细胞相比,具有PIK3CA活化突变的H460细胞对Pictilisib(GDC-0941)相对更敏感。Pictilisib(GDC-0941)降低两种细胞系中的PI3K途径活性,如pAK降低所示。Pictilisib(GDC-0941)显着降低了所有细胞缺氧/缺氧暴露后培养基中检测到的分泌型VEGF。
 
    在体内
 
    Pictilisib(GDC-0941)(150mg / kg,po)在携带MCF7-neo / HER2的动物模型中导致肿瘤停滞。Pictilisib(GDC-0941)和多西紫杉醇在治疗期间导致肿瘤消退,导致抗肿瘤反应增强[1]。Pictilisib(GDC-0941)处理的小鼠中的肿瘤显示出明显的非线性收缩,并且当Pictilisib(GDC-0941)治疗停止时,测试群组小鼠中的肿瘤再次生长[2]。Pictilisib(GDC-0941)(25或50 mg / kg)可降低eGFP-FTC133荷瘤小鼠的肿瘤生长和PI3K及HIF-1通路活性[4]。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    将细胞在EC 50  浓度的Pictilisib(GDC-0941),多西紫杉醇或两者处理4或24小时,并在1×细胞提取缓冲液中裂解,所述细胞提取缓冲液补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂鸡尾酒1和2.蛋白质浓度使用Pierce BCA蛋白质分析试剂盒。对于免疫印迹,通过NuPAGE Bis-Tris 10%梯度凝胶电泳分离等量的蛋白质,使用Criterion系统转移到聚偏二氟乙烯膜上,并用单特异性一抗探测。使用LI-COR成像系统用IRDye 680或IRDye 800红外二抗检测特异性抗原 - 抗体相互作用。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    用MCF7-neo / HER2或MX-1乳腺癌细胞皮下接种雌性nu / nu小鼠。当肿瘤达到200至250mm 3的平均体积时,动物大小匹配并分成由每组10只动物组成的组。多西紫杉醇在3%EtOH,97%盐水中配制,每周一次静脉内给药。用MCT(0.5%甲基纤维素,0.2%吐温-80)配制的Pictilisib(GDC-0941)口服和每日给药。MAXF1162是HER2 + / ER + / PR +患者衍生的乳腺癌肿瘤异种移植模型,其通过将肿瘤从患者皮下直接植入NMRI nu / nu小鼠而建立。计算肿瘤体积。在研究过程中每周两次记录肿瘤大小。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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