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PF-3758309是PAK抑制剂

    PF-3758309 是一种有效的 PAK 抑制剂,能够抑制 PAK4 的活性,IC50 值为 1.3 nM。
 
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    PF-3758309的生物活性
 
    体外
 
    F-3758309直接与PAK4结合,体外效力为2.7-4.5nM。PF-3758309对其他B组PAKs的激酶结构域具有相似的酶效力(PAK5,K i = 18.1±5.1 nM; PAK6,K i = 17.1±5.3 nM)和A组PAK1(K i = 13.7±1.8 nM)),但对其他两组A PAK(PAK2,IC 50 = 190 nM; PAK3,IC 50 = 99 nM)的活性较低。PAK4在先前表征的丝氨酸残基810上磷酸化GEF-H1并被PF-3758309抑制(IC 50 = 1.3±0.5nM)。PF-3758309还抑制HCT116细胞中内源性pGEF-H1的积累。PF-3758309在一组92个肿瘤细胞系中被鉴定为其生长抑制活性,其中一半显示IC50个值小于10 nM。用较低剂量(1μM)的PF-3758309处理后,A549细胞的增殖受到影响。
 
    体内
 
    PF-3758309(7.5-30mg / kg BID,po)在包括HCT116和A549模型的五种模型中导致统计学上显着的肿瘤生长抑制(TGI)。在第6天,发现PF-3758309(15mg / kg BID,po)在HCT116肿瘤异种移植物中抑制[ 3 H] FLT摄取32.5%.PF-3758309处理显示HCT116中凋亡标记物激活的胱天蛋白酶3显着增加肿瘤。PF-3758309(25mg / kg,po)对细胞系异种移植物具有抗增殖作用。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    进行CCK-8测定以确定细胞活力。将细胞以每孔10 4个细胞的密度接种到含有10%胎牛血清的96孔板中并孵育24小时。然后,用不同浓度(0,0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,10和30μM)的PF-3758309处理细胞3天。在暴露期后,更换培养基并与CCK-8溶液(总体积的10%)/孔一起温育30分钟。在450nm处通过分光光度法测量培养基,并通过与0.3%DMSO对照细胞比较来估计活细胞的百分比。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    使用五至六周龄的雌性无胸腺裸鼠。将小鼠分成五组,保持12小时光照/黑暗循环,随意提供灭菌食物和水。在任何处理之前允许动物适应环境至少7天。以指数期生长收获所有CRC细胞,并重悬于无血清RPMI 1640和Matrigel的1:1混合物中。使用23号针头将每只小鼠五至一千万个细胞皮下注射到侧腹。每天监测小鼠的毒性迹象并每周称重两次。使用以下公式通过卡尺测量每周评估肿瘤大小两次:肿瘤体积=长度×宽度2 ×0.52。当肿瘤达到150-300 mm 3时 将小鼠随机分成两组,每组至少10个肿瘤。然后通过口服强饲法每天两次用载体对照(0.5%甲基纤维素)或PF-3758309(25mg / kg)处理小鼠14天。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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