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Fimepinostat

    Fimepinostat (CUDC-907) 有效抑制 I 型 PI3K 及 I 和 II 型 HDAC 酶,作用于 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 和 HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 ,IC50 分别为 19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM。
 
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    体外
 
    Fimepinostat是HDAC I类和II类酶的有效泛抑制剂,并观察到其对I类HDAC的效力类似于LBH589的效力并且大于SAHA的效力。Fimepinostat也是I类PI3K激酶的有效抑制剂,IC 50PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ分别为19,54和39nM。Fimepinostat在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系H460中显着诱导p21蛋白。Fimepinostat导致RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中p-STAT3(Y-705)和p-SRC的减少,并降低H1975 NSCLC细胞和BT-中MET和EGFR以及HER2和HER3的磷酸化和总蛋白水平。分别为474个乳腺癌细胞。Fimepinostat以剂量依赖性方式诱导HCT-116结肠癌细胞中的胱天蛋白酶-3和-7活化。Fimepinostat有效抑制源自血液和实体肿瘤的癌细胞的生长。Fimepinostat有效抑制表达突变型或野生型PI3K的细胞增殖
 
    体内
 
    Fimepinostat的口服给药以剂量依赖性方式抑制Daudi癌细胞异种移植物的生长。在该模型中观察到100mg / kg的肿瘤停滞,没有明显的毒性。重要的是,在同一模型中,Fimepinostat比GDC-0941,SAHA或这两种化合物的组合在其最大耐受剂量(MTD)下获得更好的功效。此外,Fimepinostat在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的异种移植肿瘤模型中静脉内(50mg / kg)或口服(100mg / kg)后导致肿瘤消退或停滞,并导致KRAS中的肿瘤停滞 - 突变型A549 NSCLC细胞异种移植物
 
    实验参考方法
 
    激酶测定
 
    使用Color-de-Lys测定系统测量I类和II类HDAC的活性。使用ADP-Glo??发光激酶测定法测量PI3K的活性。重组PI3K蛋白,N末端GST标记的重组全长人p110和未标记的重组全长人p85的复合物,在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中共表达
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    细胞分析
 
    将人癌细胞系以每孔5,000至10,000的密度接种在具有推荐培养基的96孔平底板中。然后将细胞与各种浓度的化合物(例如Fimepinostat)在补充有0.5%(v / v)FBS的培养基中孵育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒[1]通过测定细胞ATP含量来评估生长抑制。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    小鼠
 
    从Charles River Laboratories获得的6
 
    至8周龄雌性无胸腺(裸nu / nu CD-1)或严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠皮下注射3至20×10 6个细胞的培养基将100至200μL悬浮于右后腹侧区域。如所示,通过口服或通过尾静脉注射施用不同剂量的Fimepinostat,标准抗癌剂或媒介物。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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