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Abiraterone

    Abiraterone 是一种有效的不可逆的 CYP17A1 抑制剂,具有抗雄激素活性,抑制细胞色素 p450 酶 CYP17 的 17α-羟化酶和 17,20-裂合酶活性,IC50 值 分别为 2.5 nM 和 15 nM.
 
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    生物活性
 
    体外
 
    用阿齐拉酮≥5μM剂量显着抑制AR阳性前列腺癌细胞系LNCaP和VCaP的增殖。对于17,20- 裂解酶和17α-羟化酶,Abiraterone显示IC 50值为15nM 和2.5nM(CYP17是具有17α-羟化酶和17,20-裂解酶活性的双功能酶)。阿比特龙抑制人17,20-裂解酶和17α-羟化酶,IC 50分别为27和30 nM。阿比特龙以竞争性K i抑制重组人3βHSD1和3βHSD2活性值为2.1和8.8μM。10μM阿比特龙足以完全阻断两种细胞系中5α-二酮和DHT的合成。用强烈生长的亚组显着抑制CR1进展,有效地在治疗4周内对肿瘤生长进行了上限(P <0.00001)。[ 3 H] -dehydroepiandrosterone(DHEA)枯竭和Δ 4 -androstenedione(AD)累积通过阿比特龙在LNCaP抑制,与IC 50 <1μM的。
 
    体内
 
    先前显示0.5mmol / kg / d阿比特龙治疗剂量产生约0.5至1μM的血清浓度。对照组的异种移植肿瘤生长变化很大,一些肿瘤生长缓慢,只有一部分肿瘤表现出强劲的生长。静脉内给药(5mg / kg)后,清除率(Cl)和分布容积(V d)分别为31.2mL / min / kg和1.97L / kg。发现AUC 0-∞(从时间零到无限时间点的血浆浓度 - 时间曲线下面积)为2675ng * h / mL。终端半衰期(t 1/2)为0.73小时。由于高清除率,阿比特龙(ART)仅在静脉内给药后2小时才能量化。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    将LNCaP和VCaP细胞接种在96孔板中,并在补充CSS的无酚红或FBS补充的培养基中生长7天。在接种后24和96小时,用阿比特龙(5μM和10μM)处理细胞,并通过添加CellTiter Glo并测量发光在第7天测定细胞活力。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    小鼠
 
    通过手术切除睾丸切除6-8周龄的雄性NOD / SCID小鼠并植入5mg 90天持续释放DHEA小丸以模拟具有人肾上腺生理学的CRPC。两天后,用Matrigel皮下注射7×10 6个 LAPC4细胞。肿瘤尺寸每周测量2至3次,体积计算为长×宽×高×0.52。一旦肿瘤达到300毫米3,将小鼠随机分配到载体或阿比特龙治疗组。阿比特龙组小鼠用5 mL / kg腹腔注射0.5 mmol / kg / d(0.1 mL 5%苄醇和95%红花油溶液)和对照小鼠仅用载体治疗,每日一次,每周5天以上持续4周(每次治疗n = 8只小鼠)。基于混合效应模型,通过ANOVA评估阿比特龙和媒介物治疗组之间的统计学显着性。
 
    大鼠
 
    使用雄性Sprague-Dawley大鼠(n = 8,240-260g)。静脉注射5mg / kg剂量的ART后,将血液样品(450μL)加入到含有Na 2的聚丙烯管中-EDTA溶液作为抗凝剂,在给药前,0.12,0.25,0.5,1,2,4,6,8和24小时(采血期间采用稀疏采样方案,每次从四个采集血液动物)。通过使用Biofuge在1760g离心血液5分钟来收获血浆,并在-80±10℃下冷冻储存直至分析。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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