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Barasertib-HQPA抑制剂

    Barasertib-HQPA (AZD2811) 是一种高度选择性的极光激酶B抑制剂,在非细胞试验中 IC50 值为0.37 nM。Barasertib-HQPA (AZD2811) 对Aurora B 的选择性是Aurora A的3700倍。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    与极光A相比,Barasertib-HQPA(AZD2811)对Aurora B的选择性> 3000倍,其中IC 50为1.368μM.Barasertib-HQPA(AZD2811)对50种其他丝氨酸 - 苏氨酸和酪氨酸激酶(包括FLT3)的活性甚至更低 ,JAK2和Abl。Barasertib-HQPA(AZD2811)抑制造血系统恶性细胞如HL-60,NB4,MOLM13,PALL-1,PALL-2,MV4-11,EOL-1,THP-1和K562细胞的增殖,IC 50为3-40nM,比另一种极光激酶抑制剂ZM334739显示出100倍的效力,其中IC 50为3-30μM 。Barasertib-HQPA(AZD2811)用IC 50抑制MOLM13和MV4-11细胞的克隆生长分别为1nM和2.8nM,以及IC 50值为1-3nM的新鲜分离的伊马替尼抗性白血病细胞,与IC 50值> 10nM的骨髓单核细胞相比更为显着。Barasertib-HQPA(AZD2811)诱导4N / 8N DNA含量的细胞积累,然后以剂量和时间依赖的方式凋亡。Barasertib-HQPA(AZD2811)处理诱导LNCaP细胞系中的缺陷细胞存活,多倍性和细胞死亡。AZD1152-HQPA也可降低AR的表达。
 
    体内
 
    AZD1152(10-150mg / kg /天)以剂量依赖性方式显着抑制多种人实体瘤异种移植物(包括结肠癌,乳腺癌和肺癌)的生长。单独施用AZD1152(25mg / kg)显着抑制MOLM13异种移植物的生长,通过观察具有吞噬细胞浸润的坏死组织证实
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    将细胞暴露于各种浓度的AZD1152 24或48小时。通过3H-胸苷摄取(收获前6小时加入同位素)测量细胞增殖,并且从剂量 - 反应曲线计算诱导50%生长抑制的浓度(IC 50)。通过流式细胞术进行细胞周期分析。通过膜联蛋白V-FITC细胞凋亡检测试剂盒测量细胞凋亡。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    通过皮下注射100至200μL肿瘤细胞(在 与基质胶50:50混合的1×10 6  和1×10 7个细胞之间)来建立人肿瘤异种移植物。当肿瘤达到规定的可触知大小(0.2-0.3 cm 3  和0.5-1 cm 3)时,将动物随机分入治疗组(每组n = 8-11) 分别用于小鼠和大鼠)。AZD1152在Tris缓冲液(pH 9)中制备,并按照推注注射(静脉注射或腹腔注射)或连续48小时输注,通过sc植入的渗透微型泵(按顺序植入两个24小时泵)按照制造商的说明。用卡尺每周测量肿瘤最多三次,计算肿瘤体积,并使用每组的几何平均值对时间绘制数据。计算肿瘤体积和肿瘤生长抑制。使用Student's单尾t检验进行肿瘤体积变化的统计分析(P值<0.05被认为是统计学上显着的)。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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