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BMS-690514是EGFR抑制剂

    BMS-690514是有效,有口服活性的 EGFR 和 VEGFR 的有效抑制剂,对于EGFR,HER2和HER4的IC50 值分别为5,9和60 nM。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    BMS-690514靶向几种关键信号传导途径:人表皮生长因子受体(HER)/ ErbB,通过VEGFR2的血管生成信号传导,通过VEGFR3的淋巴管生成,并且还显示针对VEGFR1,Flt-3和Lck的活性。BMS-690514在Caco-2细胞中的渗透性处于中等范围,具有中等潜力成为P-gp底物。BMS-690514抑制VEGFR家族的成员,IC 50值在25至50nM的范围内。具有外显子19缺失的非小细胞肺肿瘤细胞(HCC4006,HCC827和PC9)对BMS-690514高度敏感,其通过IC 50抑制其增殖。值为2至35 nM。具有EGFR基因扩增的肿瘤细胞系(DiFi,NCI-H2073,A431)对BMS-690514的抑制也高度敏感。还发现依赖于HER2信号传导的肿瘤细胞系对BMS-690514高度敏感。具有HER2基因扩增的乳腺癌和胃癌细胞系(N87,SNU-216,AU565,BT474,KPL4和HCC202)被抑制,IC 50值为20至60 nM。
 
    在体内
 
    已经显示BMS-690514在广谱肿瘤异种移植物中是有效的。在动物模型中有效且耐受良好的剂量下,BMS-690514抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血流。BMS-690514的口服生物利用度在小鼠中为78%,在大鼠中为100%,在猴中为8%,在狗中为29%。BMS-690514能够穿过血脑屏障,脑与血浆的比率为1.BMS-690514的临床前ADME特性表明人体的口服生物利用度良好,并通过包括氧化和葡萄糖醛酸化在内的多种途径进行代谢。
 
    实验参考方法
 
    Animal Administration
 
    大鼠:BMS-690514以10分钟输入动脉内(IA)(1mg / kg)或通过管饲法(10mg / kg)给予雄性Sprague-Dawley大鼠。用于给药的载体是:IA,10mM乙酸盐缓冲液(pH 5.0,1mL / kg)和PO,PEG400 / 10mM乙酸盐缓冲液(pH 5.0,2mL / kg)(10:90)。在给药前和给药后0.17(或0.25),0.5,0.75,1,2,4,6,8,12和24小时获得系列血浆样品。将大鼠禁食过夜并在给药后4小时喂食。在2周毒理学研究(3,10和30mg / kg /天)中的最后一次剂量后研究BMS-690514的脑摄取。将脑样品称重并在3体积的冰冷水中均质化。血浆和脑匀浆中BMS-690514的浓度通过LC / MS / MS确定。
 
    小鼠:在雄性balb-c小鼠中研究BMS-690514的药代动力学。将总共??18只小鼠分成两组,通过强饲法口服给予BMS-690514单剂量1mg / kg静脉推注或5mg / kg。用于IV(0.1mL /小鼠)和PO(0.2mL /小鼠)剂量的载体是吐温-80 / PG /水(10:40:50)。BMS-690514的血清浓度在0.05(或PO为0.25),给药后0.5,1,3,6,8和24小时测量。将小鼠禁食过夜并在给药后6小时喂食。通过眼眶后出血从每只小鼠取三份血样,每个时间点有三只小鼠。在24小时时间点,仅从三只小鼠中的每一只中取出一个样品。构建复合血清浓度 - 时间曲线用于药代动力学分析。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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